Las polimixinas son antibióticos . Las polimixinas B y E (también conocidas como colistina ) se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas. Actúan principalmente rompiendo la membrana celular bacteriana . Son parte de una clase más amplia de moléculas llamadas péptidos no ribosomales .
Son producidos en la naturaleza por bacterias Gram-positivas como Paenibacillus polymyxa .
Uso medico
Los antibióticos de polimixina son relativamente neurotóxicos y nefrotóxicos , por lo que generalmente se usan solo como último recurso si los antibióticos modernos son ineficaces o están contraindicados. Los usos típicos son para las infecciones causadas por cepas de múltiple resistente a los medicamentos aeruginosa Pseudomonas o carbapenemase productoras Enterobacteriaceae . [1] [2] Las polimixinas tienen menos efecto sobre los organismos grampositivos y, a veces, se combinan con otros agentes (como con la trimetoprima / polimixina ) para ampliar el espectro eficaz. [3]
Las polimixinas B no se absorben en el tracto gastrointestinal, por lo que solo se administran por vía oral si el objetivo es desinfectar el tracto gastrointestinal. [3] Se elige otra vía de administración para el tratamiento sistémico, por ejemplo, parenteral (a menudo por vía intravenosa) o por inhalación. [1] [3] También se usan externamente como crema o gotas para tratar la otitis externa (oído del nadador) y como componente de un ungüento antibiótico triple para tratar y prevenir infecciones de la piel. [3] [4]
Mecanismo de acción
Después de unirse al lipopolisacárido (LPS) en la membrana externa de las bacterias Gram-negativas, las polimixinas rompen tanto la membrana externa como la interna. La cola hidrófoba es importante para dañar la membrana, lo que sugiere un modo de acción similar al de un detergente . [1]
La eliminación de la cola hidrófoba de polimixina B produce un nonapéptido de polimixina, que todavía se une al LPS, pero ya no mata la célula bacteriana. Sin embargo, todavía aumenta de forma detectable la permeabilidad de la pared celular bacteriana a otros antibióticos, lo que indica que todavía causa algún grado de desorganización de la membrana. [5]
Las bacterias gramnegativas pueden desarrollar resistencia a las polimixinas a través de diversas modificaciones de la estructura del LPS que inhiben la unión de las polimixinas al LPS. [6]
La resistencia a los antibióticos a este fármaco ha aumentado, especialmente en el sur de China. Recientemente, el gen mcr-1 , que confiere resistencia a los antibióticos, ha sido aislado de plásmidos bacterianos en Enterobacteriaceae . [7] [8]
Química
Las polimixinas son un grupo de polipéptidos cíclicos no ribosomales (NRP) que son biosintetizados por bacterias pertenecientes al género Bacillus , más específicamente el subgénero Paenibacillus . Las polimixinas constan de 10 residuos de aminoácidos, seis de los cuales son ácido L-α, γ- diaminobutírico (L-DAB). Los residuos de DAB provocan que las polimixinas tengan múltiples grupos cargados positivamente a pH fisiológico. Siete residuos de aminoácidos forman el componente cíclico principal, mientras que los otros tres se extienden desde uno de los residuos cíclicos como una cadena lineal que termina en ácido 6-metiloctanoico o ácido 6-metilheptanoico en el extremo N-terminal. Durante la ciclación, el residuo 10 se une al residuo puente 4. [9] Los residuos de aminoácidos y los monómeros de DAB están generalmente en la configuración L (levo), sin embargo, se ha observado que ciertas cepas como P. polymyxa PKB1 incorporan DAB con el Configuración D (dextro) en la posición 3 que produce variaciones de polimixina B. [10]
La polimixina M también se conoce como "matacina". [11]
Biosíntesis
Las polimixinas son producidas por sistemas de péptido sintetasa no ribosómico en bacterias Gram positivas como Paenibacillus polymyxa . Al igual que otros NRP, las polimixinas se ensamblan mediante sintetasas con múltiples módulos, cada uno de los cuales contiene un conjunto de dominios enzimáticos que operan secuencialmente en la cadena en crecimiento agregando el siguiente residuo y extendiendo la cadena a través de la formación de enlaces peptídicos y las reacciones de condensación. Los pasos finales involucran un dominio de tioesterasa en el C-terminal del último módulo para ciclar la molécula y liberar la cadena de la enzima. [12]
Investigar
Las polimixinas se utilizan para neutralizar o absorber contaminantes de LPS en muestras, por ejemplo, en experimentos inmunológicos. La minimización de la contaminación por LPS puede ser importante porque el LPS puede provocar reacciones fuertes de las células inmunes, distorsionando los resultados experimentales.
Al aumentar la permeabilidad del sistema de membranas bacterianas, la polimixina también se usa en el trabajo clínico para aumentar la liberación de toxinas secretadas, como la toxina Shiga , de Escherichia coli . [13]
El problema mundial del avance de la resistencia a los antimicrobianos ha provocado un renovado interés en su uso. [14]
Ver también
- Polisporina
- Neosporin
Referencias
- ^ a b c Velkov, Tony; Roberts, Kade D; Nación, Roger L; Thompson, Philip E; Li, Jian (1 de junio de 2013). "Farmacología de las polimixinas: nuevos conocimientos sobre una clase 'antigua' de antibióticos" . Microbiología del futuro . 8 (6): 711–724. doi : 10.2217 / fmb.13.39 . ISSN 1746-0913 . PMC 3852176 . PMID 23701329 .
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