El uso materno de andrógenos o altas dosis de ciertos progestágenos sintéticos débilmente androgénicos ( progestágenos ) estructuralmente relacionados con la testosterona pueden masculinizar (virilizar) los genitales externos de un feto femenino durante los períodos susceptibles del embarazo . [1] [2]
Virilización inducida por progestina | |
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Especialidad | Ginecología , endocrinología |
Puede ocurrir cierto grado de fusión de los pliegues labioescrotales y los pliegues urogenitales y agrandamiento del clítoris si la exposición ocurre desde la octava hasta la duodécima semana de gestación , pero solo puede ocurrir agrandamiento del clítoris si la exposición ocurre después de la duodécima semana. [1] [2] [3] [4] En algunos casos, esto puede resultar en genitales ambiguos . [1]
La masculinización fetal de los genitales externos femeninos generalmente se debe a anomalías enzimáticas involucradas en la biosíntesis de esteroides suprarrenales , lo que resulta en hiperplasia suprarrenal congénita (CAH); La masculinización fetal de los genitales externos femeninos se debe con mucha menos frecuencia al uso materno de esteroides androgénicos. [3] [4]
La masculinización fetal de los genitales externos femeninos debido al uso materno de esteroides androgénicos es generalmente menos avanzada que la debida a CAH y, a diferencia de CAH, no causa virilización progresiva. [5]
Las mujeres afectadas maduran normalmente con fertilidad normal , hay una regresión casi total de la anomalía genital en los casos de agrandamiento simple del clítoris, e incluso en los casos más graves, la corrección quirúrgica de la fusión labioescrotal es relativamente simple. [5]
Dosis
La incidencia de masculinización fetal de los genitales externos femeninos varía con el fármaco y la dosis. [1]
Andrógenos
El único esteroide sexual utilizado actualmente en mujeres que puede causar virilización de fetos femeninos cuando se administra en dosis administradas habitualmente es el andrógeno danazol , un derivado de la etisterona (etiniltestosterona). [1]
La masculinización fetal de los genitales externos femeninos ha sido el resultado de dosis de danazol tan bajas como 200 mg / día, mientras que 800 mg / día es la dosis inicial habitual cuando se usa danazol para tratar la endometriosis grave . [1]
Progestágenos
En general, los derivados de pregnano (por ejemplo, progesterona , didrogesterona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol ) no virilizan incluso en dosis altas; Los derivados de testosterona ( etisterona ) y la 19-nortestosterona ( noretisterona , acetato de noretisterona , etc.) generalmente virilizan, pero hay excepciones (p. ej., noretynodrel , allylestrenol ) que no lo hacen. [1]
Los únicos progestágenos que se utilizan actualmente durante el embarazo (p. Ej., Para el apoyo lúteo en los protocolos de FIV o para la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo) son: progesterona, caproato de hidroxiprogesterona, didrogesterona y allestrenol. [6]
Las dosis de 19-nortestosteronas necesarias para la virilización son de 10 a 20 mg / día, muy por encima de las asociadas con la exposición inadvertida a anticonceptivos durante el embarazo. [1] La ambigüedad genital debida a la exposición a la progestina durante el embarazo es, por tanto, sobre todo un tema de preocupación histórica. [1] [6]
Historia
Andrógenos
Los primeros fármacos que causaron masculinización fetal fueron los andrógenos metandriol y metiltestosterona a mediados de la década de 1950. [5] [7]
El 21 de junio de 1976, la FDA aprobó el andrógeno danazol (Danocrine), un derivado de la etisterona , para el tratamiento de la endometriosis, con la advertencia de que su uso durante el embarazo está contraindicado debido al riesgo de masculinización de los genitales externos de los fetos femeninos. [8]
El primer informe de caso de masculinización fetal de los genitales externos de una niña nacida de una madre tratada inadvertidamente durante el embarazo con danazol se publicó en 1981. [9]
Entre 1975 y 1990, el fabricante de Danocrine, Winthrop Laboratories , recibió informes en todo el mundo de 129 mujeres embarazadas expuestas a danazol, con 94 embarazos completos y el nacimiento de 57 niñas, 23 (40%) de las cuales fueron virilizadas con un patrón de clitoromegalia. , formación de labios vaginales fusionados y senos urogenitales, con cirugía reconstructiva genital generalmente, pero no siempre, requerida en la niñez. Es probable que la tasa real de ocurrencia sea mucho menor al 40%, ya que muchos casos con un resultado normal no serían informados. No se notificaron anomalías genitales cuando se suspendió la terapia con danazol antes de la octava semana de embarazo. [10]
Las advertencias contra el uso de danazol se fortalecieron progresivamente en la década de 1980. En 1991, la FDA requirió una advertencia de recuadro negro de que el uso de danazol en el embarazo está contraindicado porque la exposición al danazol en el útero puede provocar efectos androgénicos en el feto femenino que provocan la masculinización de los genitales externos. La advertencia del recuadro negro recomienda una prueba de embarazo sensible con subunidades de hCGβ inmediatamente antes de comenzar la terapia con danazol y el uso de un método anticonceptivo no hormonal durante la terapia. [11] [12]
En 2000, se habían publicado informes de masculinización fetal de los genitales externos femeninos en: [7]
- 23 casos asociados con danazol (todos por uso inadvertido entre 1975 y 1990)
- 13 casos asociados con metandriol (todos de uso en las décadas de 1950 y 1960)
- 11 casos asociados con metiltestosterona (todos por su uso en las décadas de 1950 y 1960)
Progestágenos
Uso anterior para la prevención del aborto espontáneo
En la década de 1940, algunos estudios sugirieron que la progesterona podría prevenir la amenaza de aborto y podría prevenir el aborto habitual , pero la biodisponibilidad oral de la progesterona es baja y las inyecciones de progesterona pueden ser dolorosas, por lo que se probaron las progestinas activas por vía oral comenzando con etisterona , seguidas de otras progestinas a medida que avanzaban. estuvo disponible: noretinodrel (Enovid) y noretisterona (Norlutin) en 1957, acetato de medroxiprogesterona (Provera) en 1959, acetato de noretisterona (Norlutate) en 1961 y didrogesterona (Duphaston) en 1962. [13]
Los primeros informes de casos de masculinización fetal de los genitales externos de lactantes nacidas de madres tratadas durante el embarazo con altas dosis de etisterona y altas dosis de noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) para prevenir el aborto espontáneo se publicaron en 1957 y 1958, respectivamente. [14] [15]
En un artículo de JAMA de marzo de 1960 , el endocrinólogo pediátrico Lawson Wilkins de Johns Hopkins informó sobre 34 casos de masculinización fetal de los genitales externos de lactantes nacidas entre 1950 y 1959 de madres tratadas con dosis altas (20 a 250 mg / día) de etisterona para prevenir aborto espontáneo y 35 casos de masculinización fetal de los genitales externos de lactantes nacidas entre 1957 y 1959 de madres tratadas con dosis altas (10–40 mg / día) de noretisterona para prevenir el aborto espontáneo. [dieciséis]
En 1961, Ciba y Parke-Davis agregaron la asociación informada de etisterona y noretisterona con la masculinización de los genitales externos del feto femenino a la sección de precauciones de sus anuncios para médicos y la información de prescripción médica. [17] [18]
Un ensayo clínico publicado en octubre de 1962 en American Journal of Obstetrics and Gynecology informó sobre la masculinización fetal de los genitales externos de 14 de 59 lactantes (24%) nacidas de madres que comenzaron un tratamiento de noretisterona con dosis altas (10 a 40 mg / día) para prevenir aborto espontáneo en las primeras 12 semanas de embarazo (11 bebés tuvieron un ligero agrandamiento del clítoris, 1 tuvo un marcado agrandamiento del clítoris, 2 niños tuvieron un marcado agrandamiento del clítoris y fusión parcial de los pliegues labioescrotales); masculinización fetal de los genitales externos de 1 de 23 bebés nacidas de madres que comenzaron un tratamiento de noretisterona en dosis altas (10-40 mg / día) para prevenir el aborto espontáneo después de la 12a semana de embarazo (1 bebé con agrandamiento leve del clítoris nació de una madre que comenzó el tratamiento con noretisterona en la semana 13). [19]
En 1964, Parke-Davis revisó la información de prescripción médica de Norlutin (noretisterona) y Norlutate (acetato de noretisterona) para eliminar sus indicaciones de uso en infertilidad, aborto habitual y amenaza de aborto, y agregar el embarazo como una contraindicación a su uso debido a la posibilidad de masculinización de los genitales externos del feto femenino. [20]
En 1977, la FDA determinó que no había evidencia adecuada de que los progestágenos (incluyendo progesterona, didrogesterona y caproato de 17α-hidroxiprogesterona) fueran efectivos para tratar la amenaza de aborto o prevenir el aborto habitual y retiró la aprobación para esas indicaciones. [21]
En 2000, se habían publicado informes de masculinización fetal de los genitales externos femeninos en: [7]
- 78 casos asociados con etisterona (todos de uso en la década de 1950 y principios de la de 1960 para prevenir el aborto espontáneo)
- 81 casos asociados con la noretisterona (todos de uso a fines de la década de 1950 y principios de la de 1960 para prevenir el aborto espontáneo)
Requisitos anteriores de etiquetado de la FDA
El 22 de julio de 1977, la FDA publicó un aviso que requería una advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos (excepto los anticonceptivos) para advertir contra su uso durante los primeros cuatro meses de embarazo debido a informes de defectos congénitos no genitales. [21] [22] [23] [24] [25] [ citas excesivas ]
El 12 de enero de 1989, después de determinar que los progestágenos no causaban defectos de nacimiento no genitales, la FDA publicó un aviso revisando la advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos (excepto los anticonceptivos) para advertir contra su uso durante los primeros cuatro meses de embarazo porque de informes anteriores de defectos congénitos genitales (un mayor riesgo de hipospadias en fetos masculinos y virilización leve de los genitales externos en fetos femeninos). [21] [22] [23] [24] [25]
El 16 de noviembre de 1999, la FDA publicó un aviso a partir del 16 de noviembre de 2000 eliminando (después de 22 años) la advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos porque no estaba justificada según la revisión científica de los datos actuales. [21] [22] [23] [24] [25] [ citas excesivas ]
Referencias
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