La prolina deshidrogenasa mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen PRODH . [4] [5] [6]
PRODH | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PRODH , HSPOX2, PIG6, POX, PRODH1, PRODH2, TP53I6, prolina oxidasa, prolina deshidrogenasa 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606810 MGI : 97770 HomoloGene : 40764 GeneCards : PRODH | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez | |||||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 22: 18,91 - 18,94 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
La proteína codificada por este gen es una prolina deshidrogenasa mitocondrial que cataliza el primer paso en el catabolismo de la prolina . La deleción de este gen se ha relacionado con el tipo I hiperprolinemia . El gen se encuentra en el cromosoma 22q 11.21, una región que también se ha asociado con los síndromes de deleción de genes contiguos: síndrome de DiGeorge y síndrome CATCH22 . [6]
Función
La prolina oxidasa, o prolina deshidrogenasa, funciona como iniciador del ciclo de la prolina. El metabolismo de la prolina es especialmente importante en el estrés por nutrientes porque la prolina está fácilmente disponible a partir de la descomposición de la matriz extracelular (MEC) y la degradación de la prolina a través del ciclo de prolina iniciado por la prolina oxidasa (PRODH), una enzima de la membrana interna mitocondrial , puede generar ATP . Esta vía de degradación genera glutamato y alfa-cetoglutarato , productos que pueden desempeñar un papel anaplerótico en el ciclo del TCA . El ciclo de la prolina también se encuentra en un interbloqueo metabólico con la vía de las pentosas fosfato que proporciona otro mecanismo bioenergético. La inducción de estrés, ya sea por la retirada de glucosa o por el tratamiento con rapamicina , estimuló la degradación de la prolina y aumentó la actividad catalítica de PRODH. En estas condiciones, PRODH era responsable, al menos en parte, del mantenimiento de los niveles de ATP. La activación de la proteína quinasa activada por AMP ( AMPK ), el sensor de energía celular, por el ribonucleósido 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICAR), también incrementó notablemente el PRODH y aumentó los niveles de ATP dependientes de PRODH, lo que refuerza aún más su función durante el estrés. La privación de glucosa aumentó los niveles de prolina intracelular y la expresión de PRODH activó la vía de las pentosas fosfato . Por lo tanto, la inducción del ciclo de la prolina en condiciones de estrés nutricional puede ser un mecanismo por el cual las células cambian a un modo catabólico para mantener los niveles de energía celular. [7]
Significación clínica
Las mutaciones en el gen PRODH están asociadas con la deficiencia de prolina deshidrogenasa. Muchos estudios de casos han informado sobre este trastorno genético. En uno de estos estudios de caso, se demostró que 4 pacientes no relacionados con HPI y un fenotipo neurológico grave tenían las siguientes características comunes: retraso psicomotor desde el nacimiento, a menudo asociado con hipotonía, retraso grave del lenguaje, características autistas, problemas de conducta y convulsiones. Un paciente que era heterocigótico para una microdeleción 22q11 también tenía características dismórficas. Cuatro pacientes previamente informados con HPI y compromiso neurológico tenían un fenotipo similar. Este estudio de caso mostró que la hiperprolinemia , tipo I (HPI) puede no ser siempre una condición benigna y que la gravedad del fenotipo clínico parece correlacionarse con el nivel de prolina en suero. [8] Aún así, en otro estudio de caso, las características clínicas de 4 pacientes no relacionados incluyeron retraso en el desarrollo motor y cognitivo temprano, retraso en el habla, características autistas, hiperactividad, comportamientos estereotipados y convulsiones. Todos los pacientes tenían niveles elevados de prolina en plasma y orina. Todos los pacientes tenían mutaciones bialélicas en el gen PRODH, a menudo con varias variantes en el mismo alelo. La actividad enzimática residual varió desde nula en el paciente más gravemente afectado hasta 25 a 30% en aquellos con un fenotipo relativamente más leve. [9]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000100033 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Campbell HD, Webb GC, Young IG (noviembre de 1997). "Un homólogo humano del gen de Drosophila melanogaster sluggish-A (prolina oxidasa) se asigna a 22q11.2, y es un gen candidato para la hiperprolinaemia de tipo I". Genética humana . 101 (1): 69–74. doi : 10.1007 / s004390050589 . PMID 9385373 .
- ^ Gogos JA, Santha M, Takacs Z, Beck KD, Luine V, Lucas LR, Nadler JV, Karayiorgou M (abril de 1999). "El gen que codifica la prolina deshidrogenasa modula la compuerta sensoriomotora en ratones". Genética de la naturaleza . 21 (4): 434–9. doi : 10.1038 / 7777 . PMID 10192398 .
- ^ a b "Entrez Gene: PRODH prolina deshidrogenasa (oxidasa) 1" .
- ^ Pandhare J, Donald SP, Cooper SK, Phang JM (julio de 2009). "Regulación y función de la prolina oxidasa bajo estrés nutricional" . Revista de bioquímica celular . 107 (4): 759–68. doi : 10.1002 / jcb.22174 . PMC 2801574 . PMID 19415679 .
- ^ Afenjar A, Moutard ML, Doummar D, Guët A, Rabier D, Vermersch AI, Mignot C, Burglen L, Heron D, Thioulouse E, de Villemeur TB, Campion D, Rodriguez D (octubre de 2007). "Fenotipo neurológico temprano en 4 niños con mutaciones PRODH bialélicas". Cerebro y desarrollo . 29 (9): 547–52. doi : 10.1016 / j.braindev.2007.01.008 . PMID 17412540 .
- ^ Perry TL, Hardwick DF, Lowry RB, Hansen S (mayo de 1968). "Hiperprolinaemia en dos generaciones sucesivas de una familia indígena norteamericana". Annals of Human Genetics . 31 (4): 401–7. doi : 10.1111 / j.1469-1809.1968.tb00573.x . PMID 4299764 .
Otras lecturas
- Kempf L, Nicodemus KK, Kolachana B, Vakkalanka R, Verchinski BA, Egan MF, Straub RE, Mattay VA, Callicott JH, Weinberger DR, Meyer-Lindenberg A (noviembre de 2008). Katsanis N (ed.). "Los polimorfismos funcionales en PRODH están asociados con el riesgo y la protección de la esquizofrenia y la estructura y función fronto-estriatal" . PLoS Genetics . 4 (11): e1000252. doi : 10.1371 / journal.pgen.1000252 . PMC 2573019 . PMID 18989458 .
- Polyak K, Xia Y, Zweier JL, Kinzler KW, Vogelstein B (septiembre de 1997). "Un modelo de apoptosis inducida por p53". Naturaleza . 389 (6648): 300–5. doi : 10.1038 / 38525 . PMID 9305847 .
- Donald SP, Sun XY, Hu CA, Yu J, Mei JM, Valle D, Phang JM (marzo de 2001). "La prolina oxidasa, codificada por el gen-6 inducido por p53, cataliza la generación de especies reactivas de oxígeno dependientes de prolina". Investigación del cáncer . 61 (5): 1810–5. PMID 11280728 .
- Liu H, Heath SC, Sobin C, Roos JL, Galke BL, Blundell ML, Lenane M, Robertson B, Wijsman EM, Rapoport JL, Gogos JA, Karayiorgou M (marzo de 2002). "La variación genética en el locus 22q11 PRODH2 / DGCR6 presenta un patrón inusual y aumenta la susceptibilidad a la esquizofrenia" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (6): 3717–22. doi : 10.1073 / pnas.042700699 . PMC 122590 . PMID 11891283 .
- Jacquet H, Raux G, Thibaut F, Hecketsweiler B, Houy E, Demilly C, Haouzir S, Allio G, Fouldrin G, Drouin V, Bou J, Petit M, Campion D, Frébourg T (septiembre de 2002). "Mutaciones PRODH e hiperprolinemia en un subconjunto de pacientes esquizofrénicos" . Genética molecular humana . 11 (19): 2243–9. doi : 10.1093 / hmg / 11.19.2243 . PMID 12217952 .
- Maxwell SA, Rivera A (marzo de 2003). "La prolina oxidasa induce la apoptosis en las células tumorales y su expresión suele estar ausente o reducida en los carcinomas renales" . La revista de química biológica . 278 (11): 9784–9. doi : 10.1074 / jbc.M210012200 . PMID 12514185 .
- Jacquet H, Berthelot J, Bonnemains C, Simard G, Saugier-Veber P, Raux G, Campion D, Bonneau D, Frebourg T (enero de 2003). "La forma severa de hiperprolinaemia tipo I resulta de la inactivación homocigótica del gen PRODH" . Revista de Genética Médica . 40 (1): e7. doi : 10.1136 / jmg.40.1.e7 . PMC 1735267 . PMID 12525555 .
- Williams HJ, Williams N, Spurlock G, Norton N, Zammit S, Kirov G, Owen MJ, O'Donovan MC (julio de 2003). "El análisis detallado de PRODH y PsPRODH no revela asociación con la esquizofrenia". American Journal of Medical Genetics Parte B . 120B (1): 42–6. doi : 10.1002 / ajmg.b.20049 . PMID 12815738 .
- Li T, Ma X, Sham PC, Sun X, Hu X, Wang Q, Meng H, Deng W, Liu X, Murray RM, Collier DA (agosto de 2004). "Evidencia de asociación entre nuevos polimorfismos en el gen PRODH y esquizofrenia en una población china". American Journal of Medical Genetics Parte B . 129B (1): 13–5. doi : 10.1002 / ajmg.b.30049 . PMID 15274030 .
- Zhang M, White TA, Schuermann JP, Baban BA, Becker DF, Tanner JJ (octubre de 2004). "Estructuras del dominio deshidrogenasa de prolina PutA de Escherichia coli en complejo con inhibidores competitivos" . Bioquímica . 43 (39): 12539–48. doi : 10.1021 / bi048737e . PMC 3727243 . PMID 15449943 .
- Jacquet H, Demily C, Houy E, Hecketsweiler B, Bou J, Raux G, Lerond J, Allio G, Haouzir S, Tillaux A, Bellegou C, Fouldrin G, Delamillieure P, Ménard JF, Dollfus S, D'Amato T, Petit M, Thibaut F, Frébourg T, Campion D (mayo de 2005). "La hiperprolinemia es un factor de riesgo para el trastorno esquizoafectivo" . Psiquiatría molecular . 10 (5): 479–85. doi : 10.1038 / sj.mp.4001597 . PMID 15494707 .
- Bender HU, Almashanu S, Steel G, Hu CA, Lin WW, Willis A, Pulver A, Valle D (marzo de 2005). "Consecuencias funcionales de las mutaciones sin sentido PRODH" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 76 (3): 409–20. doi : 10.1086 / 428142 . PMC 1196393 . PMID 15662599 .
- Rivera A, Maxwell SA (agosto de 2005). "El gen-6 inducido por p53 (prolina oxidasa) media la apoptosis a través de una vía dependiente de calcineurina" . La revista de química biológica . 280 (32): 29346–54. doi : 10.1074 / jbc.M504852200 . PMID 15914462 .
- Pandhare J, Cooper SK, Phang JM (enero de 2006). "La prolina oxidasa, un gen proapoptótico, es inducida por troglitazona: evidencia de mecanismos dependientes e independientes de receptores gamma activados por proliferadores de peroxisomas" . La revista de química biológica . 281 (4): 2044–52. doi : 10.1074 / jbc.M507867200 . PMID 16303758 .
- Liu Y, Borchert GL, Surazynski A, Hu CA, Phang JM (septiembre de 2006). "La prolina oxidasa activa vías intrínsecas y extrínsecas para la apoptosis: el papel de ROS / superóxidos, señalización de NFAT y MEK / ERK" . Oncogén . 25 (41): 5640–7. doi : 10.1038 / sj.onc.1209564 . PMID 16619034 .
- Li D, He L (octubre de 2006). "Estudio de asociación de los genes de señalización de proteína G 4 (RGS4) y prolina deshidrogenasa (PRODH) con esquizofrenia: un metanálisis" . Revista europea de genética humana . 14 (10): 1130–5. doi : 10.1038 / sj.ejhg.5201680 . PMID 16791139 .
enlaces externos
- Prolina + oxidasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .