El receptor 4 de prostaglandina E 2 ( EP 4 ) es un receptor de prostaglandina para prostaglandina E2 (PGE 2 ) codificado por el gen PTGER4 en humanos; [5] es uno de los cuatro receptores EP identificados, los otros son EP 1 , EP 2 y EP 3 , todos los cuales se unen y median las respuestas celulares a PGE 2 y también, pero generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, algunos otros prostanoides (consulte Receptores de prostaglandinas ). EP 4se ha implicado en diversas respuestas fisiológicas y patológicas en modelos animales y humanos. [6]
PTGER4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PTGER4 , EP4, EP4R, receptor EP4, receptor 4 de prostaglandina E | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601586 MGI : 104311 HomoloGene : 20261 GeneCards : PTGER4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 40,68 - 40,69 Mb | Crónicas 15: 5,21 - 5,24 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gene
El gen PTGER4 se encuentra en el cromosoma humano 5p13.1 en la posición p13.1 (es decir, 5p13.1), contiene 7 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores de tipo rodopsina, subfamilia A14 ( ver receptores similares a la rodopsina # subfamilia A14 ). [7] [8]
Expresión
En humanos, se ha detectado ARNm para EP4 mediante transferencia Northern en el corazón y el intestino delgado y, en menor grado, en pulmón, riñón, timo, útero, ganglios de la raíz dorsal y cerebro. La proteína EP4 se encuentra en humanos medida por inmunoquímica en las venas pulmonares; glomérulos renales y túnica media de arterias renales; cuerpo cavernoso del pene ; placas ateroscleróticas de la arteria carótida ; Aneurismas de aorta abdominal ; endotelio corneal , queratocitos corneales , células trabeculares , epitelio ciliar , células estromales conjuntivales y células estromales iridales del ojo; y fibroblastos gingivales . [9] [10] [11]
Ligandos
Activar ligandos
Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas en la unión y activación de EP 4 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . La prostaglandina E1 (PGE 1 ), que tiene un doble enlace menos que la PGE 2 , tiene la misma afinidad y potencia de unión para EP 4 , teniendo ambas PG una alta afinidad ( Ki = 3 nM ) ( http://www.guidetopharmacology.org/ GRAC / ObjectDisplayForward? ObjectId = 343 ). [12] Varios compuestos sintéticos, por ejemplo, 1-hidroxi-PGE 1 , rivenprost (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734,432m AE1-329, SC-19220, SC-51089 y EP4RAG se unen ay estimulan EP 4 pero a diferencia de PGE 2 tienen la ventaja de ser selectivos para este receptor sobre otros receptores EP y son relativamente resistentes a ser degradados metabólicamente. Están en desarrollo como fármacos para el tratamiento potencial de diversas enfermedades, como la colitis ulcerosa , la enfermedad de Alzheimer , la osteoporosis y ciertas enfermedades cardiovasculares . [13]
Inhibir ligandos
Los antagonistas del receptor inhibidor de EP 4 , incluidos grapiprant (CJ-023,423), ONO-AE3-208, GW627368X, AH23848 y ONO-AE2-227, están en desarrollo para su posible uso clínico como inhibidores de la progresión de próstata, mama y colon. y cánceres de pulmón. [13]
Mecanismo de activación celular
El EP 4 se clasifica como un tipo relajante de receptor de prostaglandina en función de su capacidad, tras la activación, de relajar la contracción de determinadas preparaciones de músculo liso y tejidos que contienen músculo liso que se han contraído previamente mediante estimulación. [6] Cuando se une a PGE 2 u otro de sus agonistas, moviliza proteínas G que contienen la subunidad alfa Gs (es decir, Gα s ) - complejo G beta-gammaes (es decir, G βγ ). El complejo luego se disocia en sus componentes Gα sy G βγ que actúan para regular las vías de señalización celular. En particular, Ga s estimula la adenilciclasa para aumentar los niveles celulares de cAMP ; cAMP activa PKA , una quinasa que a su vez activa moléculas de señalización, en particular, el factor de transcripción, CREB . La CREB activada estimula la expresión de genes como c-fos , somatostatina y hormona liberadora de corticotropina que regulan la proliferación celular , la diferenciación celular, la supervivencia celular y la angiogénesis . La activación por EP 4 de las proteínas G también activa las vías PI3K / AKT / mTOR , ERK y p38 MARK . La activación de ERK induce la expresión de EGR1 , un factor de transcripción que controla la transcripción de genes implicados en la diferenciación celular y mitogénesis . El EP 4 también interactúa con la proteína asociada al receptor 4 de prostaglandina E (EPRAP) para inhibir la fosforilación de la proteína del proteasoma , p105 , suprimiendo así la capacidad de las células para activar el factor nuclear kappa B , un factor de transcripción que controla los genes que codifican las citocinas y otros elementos que regular la inflamación, el crecimiento celular y la supervivencia celular (ver Estructura NF-κB # ). La activación de estas vías conduce a una variedad de diferentes tipos de respuestas funcionales según el tipo de célula, las vías disponibles en los diferentes tipos de células y muchos otros factores; Por tanto, la activación de EP 4 puede tener diversos efectos sobre la función celular dependiendo de estos factores. [6] [14] En muchos aspectos, las acciones de EP 4 se asemejan a las de otro tipo de receptor prostanoide relajante, EP 2, pero difiere de los receptores prostanoides contráctiles, receptores EP 1 y EP 3 que movilizan proteínas G que contienen Gα q - Gβγ complejo . [15] [16]
Después de su activación, EP 4 sufre una desensibilización homóloga . Es decir, EP 4 se vuelve insensible a una activación adicional y se internaliza. Este efecto limita la duración y el grado en que EP 4 puede estimular las células. Los agentes que activan ciertas isoformas de la proteína quinasa C también pueden desensibilizar la EP 4 mediante un proceso denominado desensibilización heteróloga . [dieciséis]
Funciones
Los estudios que utilizan animales modificados genéticamente para carecer de EP 4 y complementados con estudios que examinan las acciones de los antagonistas y agonistas del receptor de EP 4 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor tiene varias funciones. Sin embargo, una función del receptor EP 4 encontrada en estos estudios no indica necesariamente que lo haga en humanos, ya que las funciones del receptor EP pueden variar entre especies. [14]
Arteriosis del conducto
EP 4 juega un papel crítico en el cierre postnatal del conducto arterioso como se define en ratones que carecen de un gen funcional para este receptor, es decir, ratones EP 4 (- / -) (ver ratón Knockout ). Aproximadamente el 95% de los ratones EP 4 (- / -) mueren dentro de los 3 días posteriores al nacimiento debido a la congestión pulmonar y la insuficiencia cardíaca causada por un conducto arterioso persistente. El conducto opera en el feto para desviar la sangre de la arteria pulmonar a la aorta descendente proximal, lo que permite que la sangre del ventrículo derecho del corazón evite los pulmones que no funcionan del feto. El conducto debe cerrarse al nacer para permitir que la sangre fluya hacia los pulmones. En ratones, esto se logra apagando el mecanismo que mantiene la permeabilidad del conducto. La activación continua de EP 4 por PGE 2 mantiene el conducto abierto en el feto ; al nacer, sin embargo, disminuyen los niveles de EP 4 y PGE 2 en las células del músculo liso y en el medio del conducto del ratón. Esto cierra el conducto estableciendo así la circulación normal de sangre post-fetal a través de los pulmones. Según estudios que utilizan agonistas y antagonistas del receptor de EP, EP 2 en ratones y, al menos en corderos, EP 3 puede desempeñar un papel menor en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto. [6] [17] [18] Estos estudios también parecen ser relevantes para los seres humanos: los fármacos antiinflamatorios no esteroides , en particular la indometacina , se utilizan para reducir la producción de prostaglandinas y, por lo tanto, cerrar el conducto en recién nacidos, lactantes y pacientes mayores con conducto arterioso persistente ; además, las prostaglandinas o sus análogos se utilizan para mantener abierto el conducto en recién nacidos con defectos cardíacos congénitos, como la transposición de las grandes arterias, hasta que se pueda realizar una cirugía correctiva (ver Conducto arteriosis # arteriosis del conducto persistente ). [6]
Para permitir estudios adicionales de la función de EP 4 , se utilizan colonias obtenidas por cruzamiento del 5% de ratones que sobreviven a la deleción de EP 4 . [6]
Inflamación
La activación de EP 4 suprime la producción de IL-12p70 y aumenta IL-23 promoviendo así el desarrollo de IL-17 -producir Th17 células , un subconjunto de pro-inflamatorias las células T helper que sirve para mantener las barreras mucosas, superficies mucosas claras de patógenos, y contribuyen a los trastornos autoinmunitarios e inflamatorios. Su activación también: a) apoya el desarrollo de células T reguladoras (es decir, células T supresoras que modulan el sistema inmunológico para mantener la tolerancia a los autoantígenos y prevenir enfermedades autoinmunes); b) estimular las células dendríticas (es decir, las células presentadoras de antígenos localizadas principalmente en la piel y las membranas mucosas) para que maduren, migren y dirijan la etapa inicial de las respuestas inmunitarias; c) inhibir la proliferación de células B productoras de anticuerpos ; d) suprime el desarrollo de placas de aterosclerosis promoviendo la muerte (es decir, apoptosis ) de macrófagos proinflamatorios unidos a placa ; e) aumenta la supervivencia de las neuronas en un modelo de la enfermedad de Alzheimer basado en la inflamación ; f) aumenta el flujo sanguíneo local de arteriolas y capilares para causar, por ejemplo, signos de inflamación específicos del sitio tales como enrojecimiento, calor e hinchazón en modelos de roedores; y g) suprime sensoriales dorsales ganglio de la raíz a las neuronas de la señalización del dolor inflamación inducida (es decir, la alodinia y la hiperalgesia ) y se ha utilizado con éxito para bloquear el dolor de la osteoartritis en los perros. [6] [15] [19] [13]
Tracto gastrointestinal
Los receptores EP 4 se expresan en gran medida en el intestino delgado y el colon. Los ratones que carecen de este receptor o tratados con un antagonista selectivo de EP 4 demostraron ser mucho más susceptibles al desarrollo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) y estar protegidos del desarrollo de colitis mediante el tratamiento previo con agonistas selectivos de EP 4 ( ONO-AE1-734 y AGN205203). Las lesiones infligidas por DDS se asociaron con una función de barrera de la mucosa del colon defectuosa junto con la sobreexpresión de genes que median las respuestas inflamatorias y la subexpresión de genes implicados en la reparación y remodelación de la mucosa. Por tanto, el EP 4 parece tener funciones antiinflamatorias y protectoras en el colon y los agonistas de este receptor pueden ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias del intestino como la colitis ulcerosa . [19] La activación de EP 4 estimula las células epiteliales del duodeno para que secreten bicarbonato (HCO3-) en ratones y seres humanos; esta respuesta neutraliza el líquido ácido que fluye desde el estómago contribuyendo así al proceso de curación de la úlcera intestinal. Por tanto, los activadores de este receptor pueden ser útiles como fármacos antiulcerosos. [14]
Hueso
Los estudios en ratones encontraron que la vía PGE 2 -EP 4 induce a los osteoclastos (es decir, las células responsables de la absorción ósea) a diferenciarse de las células precursoras y es necesaria para la IL-1beta -, el factor de necrosis tumoral alfa - y el osteoclasto inducido por el factor de crecimiento básico de fibroblastos. formación; hueso tomado de ratones EP 4 (- / -) para reabsorber hueso cuando se les indujo a hacerlo y la infusión de PGE 2 en ratones no logró estimular la absorción ósea. Además, la infusión de agonistas selectivos de EP 4 en ratones estimuló aumentos en el número de osteoclastos y osteoblastos óseos , así como aumentos en la densidad ósea. Estos estudios indican que el receptor EP 4 media el remodelado óseo en ratones y, se sugiere, en otros animales, incluidos los humanos. [6]
Corazón
En ratones, los agonistas del receptor EP 4 reducen el rechazo agudo de los corazones trasplantados, prolongan la supervivencia de los animales trasplantados de corazón y reducen el daño cardíaco en un modelo de lesión por reperfusión isquémica, pero también estimulan la hipertrofia cardíaca acompañada de una función cardíaca deficiente. Los ratones empobrecidos en el receptor EP 4 presentan un daño cardíaco más severo en modelos experimentales de infarto de miocardio y lesión por reperfusión isquémica, pero también desarrollan hipertrofia cardíaca con función cardíaca deficiente. [11] La deficiencia de EP 4 cardiaca específica usando la recombinación específica de sitio por el método Cre recombinasa para inactivar EP 4 solo en el músculo cardiaco causa una forma algo diferente de enfermedad cardiaca, miocardiopatía dilatada , que se desarrolla dentro de las 23 a 33 semanas después del nacimiento en ratones. [6] Estos estudios se interpretan en el sentido de que indica que EP 4 desempeña funciones tanto protectoras como dañinas en el corazón con los efectos protectores de EP 4 debido, al menos en parte, a su capacidad para suprimir la inflamación.
Metabolismo de los lípidos
Los ratones empobrecidos en el receptor EP 4 exhiben un aumento de peso más lento; reducción de la adiposidad tras la exposición a una dieta rica en grasas; y una vida útil más corta. Estas deficiencias están asociadas con alteraciones del metabolismo de los lípidos debido a una alteración del aclaramiento de triglicéridos; este aclaramiento de triglicéridos alterado puede ser la base de las deficiencias citadas. [11] [20]
Cáncer
El receptor EP 4 se sobreexpresa en tejido de cáncer de próstata humano y un antagonista selectivo del receptor EP 4 inhibe el crecimiento y la metástasis de xenoinjertos de células de cáncer de próstata humano . Un EP 4 antagonista de los receptores, así EP 4 knockdown de genes inhiben la proliferación in vitro y la invasividad de las células de cáncer de mama humano. Y la eliminación de genes de EP 4 inhibe la metástasis de células de cáncer de mama murino en un modelo de ratón de cáncer de mama inducido. La PGE 2 estimula el crecimiento in vitro del cáncer de pulmón de células no pequeñas en humanos , mientras que un antagonista de la eliminación del gen EP 4 o EP 4 inhibe este crecimiento. Estos resultados indican que la estimulación de EP 4 promueve el crecimiento de varios tipos de células cancerosas y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la progresión de ciertos tipos de cáncer humano. [13]
Escuchando
Los receptores EP4 4 se expresan en la cóclea del oído interno. El tratamiento previo y posterior de los conejillos de indias con un agonista de EP4 atenuó significativamente los cambios de umbral de las respuestas auditivas del tallo cerebral y redujo significativamente la pérdida de células ciliadas externas causada por la exposición previa al ruido. Estos hallazgos indican que la EP4 está implicada en los mecanismos de las acciones de la prostaglandina E (1) en la cóclea, y el tratamiento local con agonistas de EP4 puede ser un medio para atenuar la pérdida auditiva inducida por ruido. [21] [6]
Ojo
Los antagonistas selectivos de EP4 redujeron significativamente la neovascularización corneal en ratas causada por retinopatía inducida por oxígeno o neovascularización coroidea inducida por láser. Este resultado sugiere que la activación de EP 4 contribuye a la neovascularización corneal y que los antagonistas de EP 4 pueden ser útiles para tratar la enfermedad ocular neovascular. [6]
Significación clínica
Investigación traslacional
Los estudios de investigación clínica traslacional que utilizan estimuladores de EP 4 (es decir, agonistas) o inhibidores (es decir, antagonistas) que se han realizado o están en curso incluyen:
- El agonista selectivo de EP 4 , rivenprost (ONO-4819), mejoró los síntomas de colitis ulcerosa de 3 de los 4 pacientes evaluados en un ensayo clínico de fase 2 finalizado en 2009 ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00296556? term = rivenprost & rank = 10 ) pero no se han registrado estudios de seguimiento. [13]
- El antagonista selectivo EP 4 , CJ-023,423, se probó para determinar su eficacia en el tratamiento de úlceras gastroduodenales en pacientes entre 2006 y 2008 d y no se informaron resultados ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00392080?term=CJ-023 % 2C423 & rank = 1 ) y actualmente se está probando en el paso de reclutamiento para un ensayo clínico de fase 2 para tratar cánceres de próstata, pulmón de células no pequeñas y cáncer de mama ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02538432?term= CJ-023% 2C423 y rango = 2 ). [13]
- El antagonista selectivo EP 4 , BGC20-1531, está siendo probado por su capacidad para bloquear los dolores de cabeza inducidos por PGE 2 en voluntarios sanitarios para determinar si es un candidato potencialmente útil para probar su eficacia en dolores de cabeza clínicos ( https://clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT00957983? term = EP4 & rank = 1 ).
- Grapiprant, un antagonista de EP 4 potente y altamente selectivo , está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos para su uso en medicina canina para tratar el dolor causado por una inflamación como la que ocurre en la osteoartritis; [22] Actualmente también se está investigando para su uso en humanos. [23]
Estudios genómicos
El polimorfismo de nucleótido único (SNP) A / G variante rs10440635 [24] cercano al gen PTGER4 en el cromosoma 5 humano se ha asociado con una mayor incidencia de espondilitis anquilosante en una población reclutada del Reino Unido, Australia y Canadá. La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica que implica un depósito excesivo de hueso en la columna vertebral y un aumento de la expresión de EP4 en los sitios de afectación de la columna vertebral. Por tanto, la activación excesiva de EP4 puede contribuir a la remodelación y deposición ósea patológica encontrada en la espondilitis anquilosante y la variante rs10440635 puede predisponer a esta enfermedad al influir en la producción o el patrón de expresión de EP4. [25] [26]
El genotipo GG en -1254G> A en PTGER4 está asociado con la enfermedad cutánea agravada por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (NECD). La NECD es una reacción de hipersensibilidad no alérgica que implica el desarrollo agudo de ronchas y angioedema en respuesta al consumo de AINE en individuos con antecedentes de urticaria crónica . El alelo G en la posición -1254 conduce a una función promotora del gen PTGER4 más baja, niveles más bajos de EP 4 y, presumiblemente, por lo tanto, menos de los efectos antiinflamatorios de EP 4 . [27]
Varias variaciones del gen PTGER4 se han asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal: a) El metanálisis de estudios de asociación de todo el genoma encontró que la variante de SNP rs11742570 [28] que contiene una variación de un solo nucleótido C / T en PTGER4 se asocia con una mayor incidencia de enfermedad de Crohn la enfermedad ; b) rs4495224, [29] una variante de SNP de A / C, y rs7720838, [30] que se prevé que sean vistas de unión en PTERG4 para el factor de transcripción, NF-κB , se han asociado con la enfermedad de Crohn en tres cohortes independientes con la asociación entre rs7720838 y la enfermedad de Crohn que se replica en otras poblaciones; y c) ciertos alelos en 5p13.1, un gen desierto cerca de PTGER4 , se correlacionan con los niveles de expresión de EP 4 , así como con el desarrollo de la enfermedad de Crohn. [27]
La variante A / T SNP, rs4434423, [31] en la región 5 'sin traducir de PTGER4 se ha asociado con un aumento de la tasa de disfunción primaria del injerto en un estudio de cohorte multicéntrico de receptores de gráficos de diferentes etnias. [27]
Ver también
- Receptor 1 de prostaglandina E2 (EP1)
- Receptor de prostaglandina E2 2 (EP2)
- Receptor 3 de prostaglandina E2 (EP3)
- Receptor de eicosanoides
Referencias
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enlaces externos
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .