El receptor 2 activado por proteasa ( PAR2 ), también conocido como factor de coagulación II (trombina) similar al receptor 1 (F2RL1) o receptor 11 acoplado a proteína G (GPR11), es una proteína que en humanos está codificada por el gen F2RL1 . PAR2 modula las respuestas inflamatorias, [5] la obesidad , [6] el metabolismo, [7] los cánceres [8] [9] y actúa como sensor de las enzimas proteolíticas generadas durante la infección. [10] En humanos, podemos encontrar PAR2 en la capa del estrato granuloso de los queratinocitos epidérmicos . . El PAR2 funcional también se expresa en varias células inmunitarias , como eosinófilos , neutrófilos , monocitos , macrófagos , células dendríticas , mastocitos y células T. [11]
El gen F2RL1 contiene dos exones y se expresa ampliamente en tejidos humanos. La secuencia de proteína predicha es 83% idéntica a la secuencia del receptor de ratón. [12]
PAR2 es un miembro de la gran familia de receptores transmembrana 7 que se acoplan a proteínas de unión a nucleótidos de guanosina. PAR2 también es miembro de la familia de receptores activados por proteasa . PAR2 es activado por varias proteasas endógenas y exógenas diferentes. Se activa por escisión proteolítica de su extremo amino extracelular entre arginina y serina. [13] El nuevo N-terminal expuesto sirve como ligando de activación anclado, que se une a una región conservada en el bucle extracelular 2 (ECL2) y activa el receptor. [5] Estos receptores también se pueden activar de forma no protealítica, mediante secuencias peptídicas exógenas que imitan los aminoácidos finales del ligando atado, [14]o por otras proteasas en los sitios de escisión que no están relacionados con la señalización y que pueden hacer que no respondan a una mayor exposición a la proteasa. [5] La tripsina es la principal proteasa que escinde PAR2 que inicia la señalización inflamatoria. Se encontró que incluso la trombina en altas concentraciones es capaz de escindir PAR2. [15] Otra proteasa que escinde PAR2 es la triptasa, la principal proteasa de los mastocitos, que mediante la escisión proteolítica de PAR2 induce la proliferación y señalización del calcio. [16] Los PAR se han identificado como sustratos de las calicreínas , que se han relacionado con varios procesos inflamatorios y tumorigénicos. En el caso de PAR2, particularmente hablando de calicreína-4 , -5 , -6un -14 . [17] Se sabe que PAR2 transactiva TLR4 [18] y el receptor del factor de crecimiento epidérmico [19] en enfermedades.
Hay muchos estudios que se ocupan de la elucidación de la función PAR2 en diferentes células y tejidos. [20] En el caso de las vías respiratorias humanas y el parénquima pulmonar, PAR2 es responsable del aumento de la proliferación de fibroblastos [21] y la elevación de los niveles de IL-6 , IL-8 , PGE2 y Ca2+ . [22] En ratones participa en la vasodilatación . [23] Junto con PAR1 , su desregulación también está involucrada en procesos de migración y diferenciación de células cancerosas. [24]
Se han descubierto agonistas y antagonistas potentes y selectivos de moléculas pequeñas para PAR2. [25] [26] [27]
La selectividad funcional ocurre con PAR2, varias proteasas escinden PAR2 en sitios distintos que conducen a una señalización sesgada. [28] Los ligandos sintéticos pequeños también modulan la señalización sesgada que conduce a diferentes respuestas funcionales. [29]