La adsorción (que no debe confundirse con la absorción ) es la acumulación y adhesión de moléculas, átomos, iones o partículas más grandes a una superficie, pero sin que ocurra la penetración en la superficie. La adsorción de biomoléculas más grandes, como las proteínas, es de gran relevancia fisiológica y, como tal, se adsorben con diferentes mecanismos que sus análogos moleculares o atómicos. Algunas de las principales fuerzas impulsoras detrás de la adsorción de proteínas incluyen: energía superficial, fuerzas intermoleculares, hidrofobicidad e interacción iónica o electrostática. Al conocer cómo estos factores afectan la adsorción de proteínas, pueden manipularse mediante mecanizado, aleación y otras técnicas de ingeniería para seleccionar el rendimiento más óptimo en aplicaciones biomédicas o fisiológicas.
Relevancia
Muchos dispositivos y productos médicos entran en contacto con las superficies internas del cuerpo, como implantes y herramientas quirúrgicas. Cuando un material no nativo ingresa al cuerpo, tiene lugar el primer paso de la respuesta inmune y la matriz extracelular del huésped y las proteínas plasmáticas se agregan al material en un intento de contener, neutralizar o aislar el agente dañino. [1] Estas proteínas pueden facilitar la unión de varios tipos de células, como osteoblastos y fibroblastos, que pueden estimular la reparación de tejidos. [2] Llevando esto un paso más allá, los dispositivos implantables pueden recubrirse con un material bioactivo para estimular la adsorción de proteínas específicas, la formación de cápsulas fibrosas y la cicatrización de heridas. Esto reduciría el riesgo de rechazo del implante y aceleraría la recuperación al seleccionar las proteínas y células necesarias para la endotelización. Después de la formación del endotelio , el cuerpo ya no estará expuesto al material extraño y detendrá la respuesta inmune.
Las proteínas como el colágeno o la fibrina a menudo sirven como andamios para la adhesión celular y el crecimiento celular. Esta es una parte integral de la integridad estructural de las hojas de células y su diferenciación en estructuras de órganos y tejidos más complejas. Las propiedades de adhesión de las proteínas a superficies no biológicas influyen en gran medida en si las células pueden unirse indirectamente a ellas a través de andamios. Un implante como un reemplazo de vástago de cadera necesita integración con los tejidos del huésped, y la adsorción de proteínas facilita esta integración.
Las herramientas quirúrgicas pueden diseñarse para esterilizarse más fácilmente, de modo que las proteínas no queden adsorbidas en una superficie, con riesgo de contaminación cruzada. Algunas enfermedades como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el kuru (ambas relacionadas con la enfermedad de las vacas locas ) son causadas por la transmisión de priones , que son formas errantes o mal plegadas de una proteína normalmente nativa. Las herramientas quirúrgicas contaminadas con priones requieren un método especial de esterilización para erradicar por completo todos los oligoelementos de la proteína mal plegada, ya que son resistentes a muchos de los métodos de limpieza normalmente utilizados.
Sin embargo, en algunos casos, la adsorción de proteínas a biomateriales puede ser un evento extremadamente desfavorable. La adhesión de factores de coagulación puede inducir trombosis , lo que puede provocar un accidente cerebrovascular u otros bloqueos. [3] Algunos dispositivos están destinados a interactuar con el entorno interno del cuerpo, como sensores o vehículos de administración de fármacos, y la adsorción de proteínas obstaculizaría su eficacia.
Fundamentos de la adsorción de proteínas
Las proteínas son biomoléculas compuestas por subunidades de aminoácidos . Cada aminoácido tiene una cadena lateral que gana o pierde carga según el pH del entorno circundante, así como sus propias cualidades polares / no polares individuales. [4]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/2/2f/Amino_acid_titration.png/220px-Amino_acid_titration.png)
Las regiones cargadas pueden contribuir en gran medida a cómo esa proteína interactúa con otras moléculas y superficies, así como con su propia estructura terciaria (plegamiento de proteínas). Como resultado de su hidrofilia, los aminoácidos cargados tienden a ubicarse en el exterior de las proteínas, donde pueden interactuar con las superficies. [5] Es la combinación única de aminoácidos que le da a una proteína sus propiedades. En términos de química de superficie , la adsorción de proteínas es un fenómeno crítico que describe la agregación de estas moléculas en el exterior de un material. La tendencia de las proteínas a permanecer adheridas a una superficie depende en gran medida de las propiedades del material, como la energía superficial, la textura y la distribución de carga relativa. Es más probable que las proteínas más grandes se adsorban y permanezcan unidas a una superficie debido al mayor número de sitios de contacto entre los aminoácidos y la superficie (Figura 1).
Energía de la adsorción de proteínas
La idea fundamental detrás de la adsorción espontánea de proteínas es que la adsorción ocurre cuando se libera más energía de la que se gana según la ley de Gibbs de energía libre.
Esto se ve en la ecuación:
dónde:
- ∆ anuncios es el cambio neto de los parámetros
- G es energía libre de Gibbs
- T es la temperatura (unidad SI: kelvin )
- S es la entropía (unidad SI: julio por kelvin)
- H es la entalpía (unidad SI: julio)
Para que la adsorción de proteínas ocurra espontáneamente ,, ads G debe ser un número negativo.
Efecto Vroman
Las proteínas y otras moléculas compiten constantemente entre sí por los sitios de unión en una superficie. El efecto Vroman, desarrollado por Leo Vroman, postula que las moléculas pequeñas y abundantes serán las primeras en revestir una superficie. Sin embargo, con el tiempo, las moléculas con mayor afinidad por esa superficie en particular las reemplazarán. Esto se ve a menudo en materiales que entran en contacto con la sangre donde la fibrina, que generalmente es abundante, se unirá primero a la superficie y con el tiempo será reemplazada por proteínas más grandes. [6]
Tasa de adsorción
Para que las proteínas se adsorban, primero deben entrar en contacto con la superficie a través de uno o más de estos principales mecanismos de transporte: difusión , convección térmica , flujo masivo o una combinación de los mismos. Al considerar el transporte de proteínas, está claro cómo los gradientes de concentración, la temperatura, el tamaño de la proteína y la velocidad de flujo influirán en la llegada de las proteínas a una superficie sólida. En condiciones de flujo bajo y gradientes de temperatura mínimos, la tasa de adsorción se puede modelar a partir de la ecuación de la tasa de difusión. [5]
Ecuación de la tasa de difusión
dónde:
- D es el coeficiente de difusión
- n es la concentración superficial de proteína
- Co es la concentración mayoritaria de proteínas.
- t es el tiempo
Una concentración de volumen más alta y / o un coeficiente de difusión más alto (inversamente proporcional al tamaño molecular) dan como resultado un mayor número de moléculas que llegan a la superficie. Las consiguientes interacciones de la superficie de la proteína dan como resultado altas concentraciones locales de proteína adsorbida, alcanzando concentraciones de hasta 1000 veces más altas que en la solución a granel. [5] Sin embargo, el cuerpo es mucho más complejo, contiene flujo y difusión convectiva, y estos deben ser considerados en la tasa de adsorción de proteínas.
Fluir en un canal delgado
y
dónde:
- C es concentración
- D es el coeficiente de difusión
- V es la velocidad del flujo
- x es la distancia por el canal
- γ es la tasa de corte de la pared
- b es la altura del canal
Esta ecuación [5] es especialmente aplicable al análisis de la adsorción de proteínas a dispositivos biomédicos en arterias, por ejemplo, stents .
Fuerzas e interacciones que influyen en la adsorción de proteínas
Las cuatro clases fundamentales de fuerzas e interacción en la adsorción de proteínas son: 1) interacción iónica o electrostática, 2) enlace de hidrógeno , 3) interacción hidrofóbica (principalmente impulsada por entropía), y 4) interacciones de transferencia de carga o tipo donante / aceptor de electrones de partículas . [7]
Interacciones iónicas o electrostáticas
La carga de proteínas se determina por el pKa de sus aminoácidos cadenas laterales, y el ácido amino terminal y el ácido carboxílico. Las proteínas con punto isoeléctrico (pI) por encima de las condiciones fisiológicas tienen una carga positiva y las proteínas con pI por debajo de las condiciones fisiológicas tienen una carga negativa. La carga neta de la proteína, determinada por la carga total de sus constituyentes, da como resultado una migración electroforética en un campo eléctrico fisiológico. Estos efectos son de corto alcance debido a la alta constante dieléctrica del agua; sin embargo, una vez que la proteína está cerca de una superficie cargada, el acoplamiento electrostático se convierte en la fuerza dominante. [8]
Enlaces de hidrógeno
El agua tiene tanta propensión a formar enlaces de hidrógeno como cualquier grupo en un polipéptido . Durante un proceso de plegamiento y asociación, los grupos de péptidos y aminoácidos intercambian enlaces de hidrógeno con agua. Por tanto, los enlaces de hidrógeno no tienen un fuerte efecto estabilizador sobre la adsorción de proteínas en un medio acuoso. [9]
Ilustración de dos moléculas de agua que interactúan para formar un enlace de hidrógeno
Interacciones hidrofóbicas
Las interacciones hidrofóbicas son esencialmente interacciones entrópicas debido básicamente a fenómenos de orden / desorden en un medio acuoso. La energía libre asociada con la minimización de las áreas interfaciales es responsable de minimizar la superficie de las gotas de agua y las burbujas de aire en el agua. Este mismo principio es la razón por la que las cadenas laterales de aminoácidos hidrófobos se orientan lejos del agua, minimizando su interacción con el agua. Los grupos hidrófilos en el exterior de la molécula dan como resultado la solubilidad en agua de las proteínas. La caracterización de este fenómeno se puede realizar tratando estas relaciones hidrófobas con conceptos de energía libre interfacial. Por consiguiente, se puede pensar en la fuerza impulsora de estas interacciones como la minimización de la energía libre interfacial total, es decir, la minimización del área superficial. [10]
Interacciones de carga y transferencia
Las interacciones carga-transferencia también son importantes en la estabilización de proteínas y la interacción de la superficie. En los procesos generales de donante-aceptor, se puede pensar en la presencia de un exceso de densidad de electrones que se puede donar a una especie electrófila. En medios acuosos, estas interacciones de solutos se deben principalmente a los efectos de los electrones orbitales pi. [11]
Otros factores que influyen en la adsorción de proteínas
Temperatura
La temperatura tiene un efecto tanto en el estado de equilibrio como en la cinética de la adsorción de proteínas. La cantidad de proteína adsorbida a alta temperatura suele ser más alta que a temperatura ambiente. La variación de temperatura provoca cambios conformacionales en la proteína que influyen en la adsorción. Estos reordenamientos conformacionales en las proteínas dan como resultado una ganancia de entropía que actúa como una fuerza impulsora principal para la adsorción de proteínas. El efecto de la temperatura sobre la adsorción de proteínas se puede ver en los procesos de fabricación de alimentos, especialmente en alimentos líquidos como la leche, lo que provoca un fuerte ensuciamiento en las superficies de las paredes de los equipos donde se realiza el tratamiento térmico. [12] [13]
Fuerza iónica
La fuerza iónica determina la longitud de Debye que se correlaciona con la distancia de amortiguación del potencial eléctrico de una carga fija en un electrolito. Entonces, cuanto mayor es la fuerza iónica, más cortas son las interacciones electrostáticas entre entidades cargadas. Como resultado, se dificulta la adsorción de proteínas cargadas a sustratos con carga opuesta, mientras que se mejora la adsorción a sustratos cargados similares, lo que influye en la cinética de adsorción. Además, la alta fuerza iónica aumenta la tendencia de las proteínas a agregarse. [12]
Sistema de proteínas múltiples
Cuando una superficie se expone a una solución de múltiples proteínas, la adsorción de ciertas moléculas de proteínas se favorece sobre las otras. Las moléculas de proteína que se acercan a la superficie compiten por los sitios de unión. En el sistema de proteínas múltiples, la atracción entre moléculas puede ocurrir, mientras que en las soluciones de una sola proteína dominan las interacciones repulsivas intermoleculares. Además, existe una propagación de proteínas dependiente del tiempo, en la que las moléculas de proteína entran en contacto inicialmente con sitios de unión mínimos en la superficie. Con el aumento del tiempo de residencia de la proteína en la superficie, la proteína puede desplegarse para interactuar con sitios de unión adicionales. Esto da como resultado un aumento dependiente del tiempo en los puntos de contacto entre la proteína y la superficie. Esto además hace que la desorción sea menos probable. [5]
Enfoques experimentales para estudiar la adsorción de proteínas
Técnica de agotamiento de la solución
Esta técnica mide un cambio de concentración de proteínas en la solución a granel antes y después de la adsorción , Δc p . Cualquier cambio en la concentración de proteínas se atribuye a la capa adsorbida, Γ p .
Γ p = Δc p V / A tot
dónde:
- V = volumen total de solución de proteína
- A tot = Área total disponible para adsorción
Este método también requiere un material de gran área superficial, como adsorbentes de partículas y perlas. [14]
Elipsometría
La elipsometría se ha utilizado ampliamente para medir la cinética de adsorción de proteínas , así como la estructura de la capa de proteína adsorbida. Es una técnica óptica que mide el cambio de polarización de la luz después de la reflexión de una superficie. Esta técnica requiere superficies planas y reflectantes, preferiblemente cuarzo, silicio o sílice, y un fuerte cambio en el índice de refracción tras la adsorción de proteínas. [12]
Fuerza atómica microscópica
La microscopía de fuerza atómica (AFM) es una poderosa técnica de microscopía que se usa para estudiar muestras a nanoescala y, a menudo, se usa para obtener imágenes de la distribución de proteínas en una superficie. Consiste en un voladizo con punta para escanear sobre la superficie. Es una herramienta valiosa para medir la interacción proteína-proteína y proteína-superficie. Sin embargo, el factor limitante de muchos estudios de AFM es que la formación de imágenes a menudo se realiza después de secar la superficie, lo que podría afectar el plegamiento de proteínas y la estructura de la capa de proteínas. Además, la punta en voladizo puede desalojar una proteína o corrugar la capa de proteína. [12] [15]
Resonancia de plasmones superficiales
La resonancia de plasmón de superficie (SPR) se ha utilizado ampliamente para medir la adsorción de proteínas con alta sensibilidad. Esta técnica se basa en la excitación de plasmones superficiales, ondas electromagnéticas longitudinales originadas en la interfaz entre metales y dieléctricos. La deposición en la superficie conductora de moléculas y capas delgadas dentro de los 200 nm modifica las propiedades dieléctricas del sistema y, por lo tanto, la respuesta SPR, lo que indica la presencia de moléculas en una superficie metálica. [dieciséis]
Microbalanza de cristal de cuarzo
La microbalanza de cristal de cuarzo (QCM) es un sensor acústico construido alrededor de un cristal de cuarzo en forma de disco . Hace uso del efecto piezoeléctrico inverso . QCM, y versiones extendidas como QCM-D , se han utilizado ampliamente para estudios de adsorción de proteínas, especialmente, monitoreo en tiempo real de adsorción de proteínas sin etiquetas. Además de los estudios de adsorción, QCM-D también proporciona información sobre los módulos elásticos, la viscosidad y los cambios conformacionales [17].
Espectroscopía de modo de luz de guía de ondas ópticas
La espectroscopia de modo de luz de guía de ondas ópticas (OWLS) es un dispositivo que se basa en una guía de ondas óptica de película delgada, que encierra un número discreto de ondas electromagnéticas guiadas. La guía se logra mediante un acoplador de rejilla. Se basa en las mediciones del índice de refracción efectivo de una capa de película delgada por encima de la guía de ondas. Esta técnica funciona solo en superficies muy transparentes. [17]
Otros métodos ampliamente utilizados para medir la cantidad de proteína adsorbida en las superficies incluyen el radiomarcado, el ensayo de Lowry , la reflectometría del ángulo de barrido, la fluorescencia de reflexión interna total , el ensayo del ácido bicinconínico, etc.
Adsorción de proteínas a metales
Composición química
El enlace metálico se refiere al enlace específico entre los iones metálicos positivos y las nubes de electrones de valencia circundantes. [18] Esta fuerza intermolecular es relativamente fuerte y da lugar a la orientación cristalina repetida de los átomos, también conocida como su sistema de red . Hay varios tipos de formaciones reticulares comunes, y cada una tiene su propia densidad de empaquetamiento y cercanía atómica únicas. Las nubes de electrones cargados negativamente de los iones metálicos obstaculizarán estéricamente la adhesión de regiones proteicas cargadas negativamente debido a la repulsión de carga , limitando así los sitios de unión disponibles de una proteína a una superficie metálica.
La formación de celosía puede conducir a la conexión con sitios de adhesión dependientes de iones metálicos potenciales expuestos (MIDAS) que son sitios de unión para el colágeno y otras proteínas. [19] La superficie del metal tiene propiedades diferentes a las de la masa, ya que las subunidades repetitivas cristalinas normales terminan en la superficie. Esto deja a los átomos de la superficie sin un átomo vecino en un lado, lo que altera inherentemente la distribución de electrones. Este fenómeno también explica por qué los átomos de la superficie tienen una energía más alta que la masa, a menudo denominada simplemente energía de superficie . Este estado de mayor energía es desfavorable y los átomos de la superficie intentarán reducirlo uniéndose a las moléculas reactivas disponibles. [20]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/e/ee/Fe4C.png/220px-Fe4C.png)
Esto a menudo se logra mediante la adsorción de proteínas, donde los átomos de la superficie se reducen a un estado energético más ventajoso.
El ambiente interno del cuerpo a menudo se modela para ser un ambiente acuoso a 37 ° C a pH 7.3 con mucho oxígeno disuelto, electrolitos, proteínas y células. [5] Cuando se exponen al oxígeno durante un período prolongado de tiempo, muchos metales pueden oxidarse y aumentar su estado de oxidación superficial al perder electrones. [21] Este nuevo estado catiónico deja la superficie con una carga neta positiva y una mayor afinidad por los grupos laterales de proteínas con carga negativa. Dentro de la gran diversidad de metales y aleaciones de metales, muchos son susceptibles a la corrosión cuando se implantan en el cuerpo. Los elementos que son más electronegativos se corroen más rápidamente cuando se exponen a un ambiente acuoso rico en electrolitos como el cuerpo humano. [22] Tanto la oxidación como la corrosión reducirán la energía libre, afectando así la adsorción de proteínas como se ve en la Ec. 1. [23]
Efectos de la topografía
La rugosidad y la textura de la superficie tienen una influencia innegable en la adsorción de proteínas en todos los materiales, pero con la ubicuidad de los procesos de mecanizado de metales, es útil abordar cómo estos afectan el comportamiento de las proteínas. La adsorción inicial es importante, así como mantener la adherencia y la integridad. La investigación ha demostrado que la rugosidad de la superficie puede estimular la adhesión de las proteínas del andamio y los osteoblastos, y da como resultado un aumento de la mineralización de la superficie. [24] Las superficies con más características topográficas y rugosidad tendrán un área de superficie más expuesta para que las proteínas interactúen. [5] En términos de aplicaciones de ingeniería biomédica, las técnicas de micromecanizado se utilizan a menudo para aumentar la adhesión de proteínas a los implantes con la esperanza de acortar el tiempo de recuperación. La técnica de modelado por láser introduce surcos y rugosidad en la superficie que influirán en la adhesión, migración y alineación. El granallado, un método análogo al granallado, y el grabado químico han demostrado ser técnicas exitosas de pulido de superficies que promueven la estabilidad a largo plazo de los implantes de titanio. [25] El aumento de la estabilidad es un resultado directo del aumento observado en la matriz extracelular y la unión de colágeno, que da como resultado una mayor unión y mineralización de los osteoblastos en comparación con las superficies no rugosas. [26] Sin embargo, la adsorción no siempre es deseable. La maquinaria puede verse afectada negativamente por la adsorción, particularmente con la adsorción de proteínas en la industria alimentaria .
Adsorción de proteínas a polímeros [27]
Los polímeros son de gran importancia cuando se considera la adsorción de proteínas en el ámbito biomédico. Los polímeros están compuestos por uno o más tipos de "meros" unidos entre sí repetidamente, típicamente mediante enlaces covalentes direccionales. A medida que la cadena crece por la adición de meros, las propiedades químicas y físicas del material vienen dictadas por la estructura molecular del monómero. Al seleccionar cuidadosamente el tipo o tipos de meros en un polímero y su proceso de fabricación, las propiedades químicas y físicas de un polímero se pueden adaptar en gran medida para adsorber proteínas y células específicas para una aplicación particular.
Efectos de conformación
La adsorción de proteínas a menudo da como resultado cambios conformacionales significativos, que se refieren a cambios en las estructuras secundarias , terciarias y cuartarias de las proteínas. Además de las velocidades y cantidades de adsorción, la orientación y la conformación son de importancia crítica. Estos cambios conformacionales pueden afectar la interacción de la proteína con ligandos , sustratos y antígenos que dependen de la orientación del sitio de unión de interés. Estos cambios conformacionales, como resultado de la adsorción de proteínas, también pueden desnaturalizar la proteína y cambiar sus propiedades nativas.
Adsorción a andamios poliméricos
La ingeniería de tejidos es un campo relativamente nuevo que utiliza un andamiaje como plataforma sobre la que proliferan las células deseadas. No está claro qué define un andamio ideal para un tipo de tejido específico. Las consideraciones son complejas y la adsorción de proteínas solo aumenta la complejidad. Aunque la arquitectura, la mecánica estructural y las propiedades de la superficie juegan un papel clave, comprender la degradación y la velocidad de adsorción de proteínas también es clave. Además de lo esencial de la mecánica y la geometría, una estructura de andamio adecuada poseerá propiedades superficiales optimizadas para la unión y migración de los tipos de células de interés particular.
Generalmente, se ha encontrado que los andamios que se asemejan mucho a los entornos naturales del tejido que se está manipulando son los más exitosos. Como resultado, se ha realizado mucha investigación en la investigación de polímeros naturales que se pueden adaptar, a través de la metodología de procesamiento, a criterios de diseño específicos. El quitosano es actualmente uno de los polímeros más utilizados, ya que es muy similar al glicosaminoglicano (GAG) de origen natural y es degradable por las enzimas humanas . [28]
Quitosano
El quitosano es un polisacárido lineal que contiene residuos ligados derivados de la quitina y se estudia ampliamente como biomaterial debido a su alta compatibilidad con numerosas proteínas del organismo. El quitosano es catiónico y, por tanto, reacciona electrostáticamente con numerosos proteoglicanos , GAG aniónicos y otras moléculas que poseen carga negativa. Dado que muchas citocinas y factores de crecimiento están vinculados a GAG, los andamios con los complejos de quitosano-GAG pueden retener estas proteínas secretadas por las células adheridas. Otra cualidad del quitosano que le confiere un buen potencial biomaterial es su alta densidad de carga en soluciones. Esto permite que el quitosano forme complejos iónicos con muchos polímeros aniónicos solubles en agua, ampliando la gama de proteínas que pueden unirse a él y ampliando así sus posibles usos. [29]
Polímero | Estructura de andamio | Tejido objetivo | Tipo de celda de aplicación | Árbitro |
---|---|---|---|---|
Quitosano | Bloques porosos 3D | Hueso | ROS similares a osteoblastos | [30] |
Quitosano-poliéster | Mallas de fibra 3D | Hueso | MSC humana | [31] |
Alginato de quitosano | Gel inyectable | Hueso | MG63 similar a osteoblastos | [32] |
Gelatina de quitosano | Cilindros porosos 3D | Cartílago | Condrocitos | [33] |
Quitosano-GP | Gel inyectable | Cartílago | Condrocitos | [34] |
Quitosano-colágeno | Membranas porosas | Piel | Cocultivo de fibroblasto y queratinocitos | [35] |
Predicción de la adsorción de proteínas
La adsorción de proteínas es fundamental para muchas aplicaciones industriales y biomédicas. La predicción precisa de la adsorción de proteínas permitirá avanzar en estas áreas.
Base de datos de adsorción biomolecular
La base de datos de adsorción biomolecular (BAD) es una base de datos en línea disponible gratuitamente con datos experimentales de adsorción de proteínas recopilados de la literatura. La base de datos se puede utilizar para la selección de materiales para la fabricación de dispositivos de microfluidos y para la selección de las condiciones óptimas de funcionamiento de los dispositivos de laboratorio en un chip . La cantidad de proteína adsorbida a la superficie se puede predecir utilizando la predicción basada en redes neuronales disponible en BAD. Se ha validado que esta predicción está por debajo del 5% de error para los datos generales disponibles en el BAD. También se pueden estimar otros parámetros, como el grosor de las capas de proteínas y la tensión superficial de las superficies cubiertas de proteínas. [ cita requerida ]
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