El transportador de folato acoplado a protones es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SLC46A1 . [5] [6] [7] Las principales funciones fisiológicas de las PCFT son mediar la absorción intestinal de folato (vitamina B9) y su entrega al sistema nervioso central .
SLC46A1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SLC46A1 , G21, HCP1, PCFT, familia de portadores de solutos 46 miembro 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 611672 MGI : 1098733 HomoloGene : 41693 GeneCards : SLC46A1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 28,39 - 28,41 Mb | Crónicas 11: 78,47 - 78,47 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
PCFT se encuentra en el cromosoma 17q11.2 y consta de cinco exones que codifican una proteína con 459 aminoácidos y un PM de ~ 50 kDa. PCFT está altamente conservada, comparte un 87% de identidad con la PCFT de ratón y rata y conserva más del 50% de identidad de aminoácidos con las proteínas de rana (XP415815) y pez cebra (AAH77859). [8] Estructuralmente, hay doce hélices transmembrana con los extremos N y C dirigidos al citoplasma y un gran bucle interno que divide la molécula por la mitad. [9] [10] Hay dos sitios de glicosilación (N58, N68) y un enlace disulfuro que conecta los residuos C66, en el primer bucle externo y C298 en el cuarto. Ni la glicosilación ni el enlace disulfuro son esenciales para su funcionamiento. [9] [11] Se han identificado residuos que desempeñan un papel en el acoplamiento de protones, la unión de protones, la unión de folato y la oscilación del portador entre sus estados conformacionales. [12] PCFT forma oligómeros y se han identificado algunos de los residuos de enlace. [13] [14]
Propiedades y Regulación
El transporte mediado por PCFT al interior de las células es óptimo a pH 5,5. La actividad de pH bajo y la especificidad estructural de PCFT (alta afinidad por el ácido fólico y baja afinidad por PT523, un análogo no poliglutamable de la aminopterina) distingue funcionalmente a este transportador del otro transportador principal de folato, el portador de folato reducido [15] (actividad óptima a pH 7,4, muy baja afinidad por el ácido fólico y muy alta afinidad por PT523), otro miembro (SLC19A1) de la superfamilia de transportadores de solutos. [8] [15] [16] El influjo mediado por PCFT es electrogénico y puede evaluarse por la corriente, la acidificación celular y la captación de radiotrazador. [8] [16] [17] [18] El flujo de entrada tiene un rango de Km de 0,5 a 3 µM para la mayoría de los folatos y antifolatos a pH 5,5. La afluencia Km aumenta y la afluencia Vmax disminuye a medida que aumenta el pH, al menos para el antifolato, pemetrexed . [19] El transportador es específico para las formas monoglutamílicas de folatos. [16] Una variedad de aniones orgánicos inhiben el transporte mediado por PCFT en una proporción extremadamente alta de inhibidor a folato, los más potentes son la sulfobromoftaleína, p-aminobencilglutamato y sulfathalazina. [18] [20] Esto puede tener relevancia farmacológica en términos del efecto inhibidor de estos agentes sobre la absorción intestinal de folatos. El promotor mínimo de PCFT se ha definido [21] [22] y contiene un elemento de respuesta NRF1. [23] También hay evidencia de un papel de la vitamina D en la regulación de PCFT con un elemento de respuesta VDR corriente arriba del promotor mínimo. [24] Se informó que el ARNm de PCFT aumentaba en ratones con deficiencia de folato. [dieciséis]
Patrón de expresión
La PCFT se expresa en el yeyuno proximal con un nivel más bajo de expresión en otras partes del intestino. [8] [16] [25] La expresión se localiza en la membrana apical del intestino [16] [18] [25] y en las células renales de perro MDCK polarizadas. [26] PCFT también se expresa en la membrana basolateral del plexo coroideo. En vista de los bajos niveles de folato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en humanos sin PCFT, [27] La PCFT debe desempeñar un papel en el transporte de folatos a través del plexo coroideo hacia el LCR; sin embargo, no se ha establecido el mecanismo subyacente para esto. [28] La PCFT se expresa en la membrana sinusoidal (basolateral) del hepatocito, la membrana apical del borde en cepillo del túbulo proximal del riñón, la membrana basolateral del epitelio pigmentario de la retina y la placenta. [9] [29] [30] Existe una actividad prominente de transporte de folato a pH bajo en las células y / o vesículas de membrana derivadas de estos tejidos que, en algunos casos, se ha demostrado que indica un transporte de folato acoplado a protones proceso. [31] [32] [33] [34] [35] Sin embargo, no está claro hasta qué punto la PCFT contribuye al transporte de folato a través de estos epitelios.
Consecuencias de la pérdida de función de PCFT
La función fisiológica de la PCFT se conoce en función del fenotipo de los sujetos con mutaciones de pérdida de función de este gen: el raro trastorno hereditario autosómico, malabsorción hereditaria de folato (HFM). [8] [27] [36] Estos sujetos tienen dos anomalías principales: (i) deficiencia sistémica grave de folato y (ii) un defecto en el transporte de folatos desde la sangre a través del plexo coroideo hacia el LCR con niveles muy bajos de folato en el LCR, incluso cuando el nivel de folato en sangre se corrige o es supranormal . [37] La anemia grave, generalmente macrocítica , siempre acompaña a la deficiencia de folato. A veces hay pancitopenia y / o hipogammaglobulinemia y / o disfunción de las células T que pueden resultar en infecciones como neumonía por Pneumocystis jirovecii. Puede haber signos gastrointestinales como diarrea y mucositis. La deficiencia de folato en el SNC se asocia con una variedad de hallazgos neurológicos que incluyen retrasos en el desarrollo y convulsiones. Se ha informado del fenotipo del ratón sin PCFT y refleja muchos de los hallazgos en humanos. [38] Se informó inicialmente que PCFT era un transportador de hemo de baja afinidad . [25] Sin embargo, el papel de PCFT en la homeostasis del hemo y del hierro se excluye por la observación de que los humanos o ratones con mutaciones de PCFT con pérdida de función no tienen deficiencia de hierro o hemo y la anemia, y todas las demás consecuencias sistémicas de la pérdida de este transportador, se corrigen completamente con folato oral en dosis alta o en dosis baja parenteral. [27] [36]
Papel farmacológico potencial
Debido al efecto Warburg y un suministro sanguíneo comprometido, los cánceres epiteliales humanos crecen dentro de un medio ácido, ya que se produce lactato durante la glucólisis anaeróbica. Debido a que la actividad de PCFT es óptima a pH bajo, y su expresión y una actividad de transporte de pH bajo prominente están presentes en cánceres humanos, [39] [40] existe interés en explotar estas propiedades mediante el desarrollo de antifolatos que tienen una alta afinidad por este transportador y una afinidad muy baja por el portador de folato reducido que suministra antifolatos a los tejidos normales y por lo tanto media la toxicidad de estos agentes. [41] Se está desarrollando una nueva clase de inhibidores de la incorporación de un carbono en purinas con estas propiedades. [41] El pemetrexed, un inhibidor de antifolato principalmente de timidilato sintasa, es un buen sustrato para PCFT incluso a pH neutro en comparación con otros antifolatos y folatos. [19]
Referencias
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