Pseudoprolina
Pseudoprolina (también pseudo prolina , ψ-Pro) derivados se crean artificialmente dipéptidos para minimizar la agregación durante Fmoc síntesis en fase sólida de péptidos .
La síntesis química de péptidos grandes todavía está limitada por problemas de baja solvatación durante la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) o solubilidad limitada de fragmentos de péptidos totalmente protegidos: incluso los métodos de ligación quimioselectiva se ven obstaculizados por la autoasociación de bloques de péptidos no protegidos. La elucidación de la relación entre la conformación preferida de una cadena peptídica en crecimiento y sus propiedades fisicoquímicas revela que la formación de la hoja β (hoja beta ) a menudo va acompañada de una disminución significativa en la solvatación y solubilidad . [1] [2] [3] Además de los intentos de aumentar la solvataciónde péptidos por factores externos, se ha informado que pocos intentos, es decir, derivados de aminoácidos Hmb N-sustituidos [4] y pseudoprolinas (ver figura en la parte superior derecha) [5] [6] [7] , modifican las propiedades intrínsecas de los péptidos responsables para la agregación y la formación de estructuras secundarias . Las pseudoprolinas consisten en serina - (Oxa) o oxazolidinas derivadas de treonina [Oxa (5-Me)] y tiazolidinas derivadas de cisteína (THz) con estructura de anillo similar a Prolina (ver arriba a la derecha). Mutter y compañeros de trabajo [8]han definido derivados de oxa y tiaprolina de serina, treonina y cisteína con Ser (ψPro). Thr (ψPro) y Cys (ψPro), respectivamente, donde la abreviatura ψPro indica la relación con la prolina (con sustitución de anillo heteroatómico en la posición 4). Las pseudoprolinas con sustitución en la posición 2 del anillo de prolina se denominan Ser / Thr / Cys- (ψR1, R2 Pro). Debido a la preferencia por un enlace cis-amida [9] con el residuo precedente de pseudoprolinas sustituidas en C2, su incorporación da como resultado una conformación retorcida del esqueleto peptídico, evitando así la agregación, autoasociación o formación de estructura β del péptido .
Por lo tanto, las pseudoprolinas cumplen dos funciones simultáneamente: sirven (1) como protección temporal de la cadena lateral para Ser, Thr y Cys y (2) como bloques de construcción solubilizantes para aumentar las velocidades de solvatación y acoplamiento durante la síntesis de péptidos y en el posterior ensamblaje de la cadena. Las pseudoprolinas se obtienen haciendo reaccionar los aminoácidos libres con aldehídos o cetonas. [10] [11] El acoplamiento de derivados de aminoácidos a una cadena de péptidos en crecimiento que contiene N-terminalla pseudoprolina generalmente da como resultado rendimientos bajos debido a la naturaleza estéricamente impedida del sistema de anillo de oxazolidina (tiazolidina) y la nucleofilia disminuida del átomo de nitrógeno. En consecuencia, la preformación de derivados dipéptidos adecuadamente protegidos del tipo FMOC-Xaa1-Oxa / THz-OH es preferible para su uso en la síntesis de péptidos. Son factibles dos enfoques conceptualmente diferentes para preparar derivados de dipéptidos que contienen anillos de oxazolidina y tiazolidina: (1) la acilación in situ de oxazolidinas derivadas de Ser o Thr o tiazolidinas derivadas de Cys usando fluoruros de ácido o N-carboxianhídridos (NCA); y (2) la inserción directa de los sistemas de oxazolidina en dipéptidos (post-inserción) que contienen Ser o Thr C-terminal. El método de elección depende en gran medida de la naturaleza de la pseudoprolina, así como de los sustituyentes en C2 del sistema cíclico.
