El pseudoxantoma elástico ( PXE ) es una enfermedad genética que provoca la mineralización de las fibras elásticas en algunos tejidos. Los problemas más comunes surgen en la piel y los ojos , y luego en los vasos sanguíneos en forma de aterosclerosis prematura . [2] [3] [4] La PXE es causada por mutaciones autosómicas recesivas en el gen ABCC6 en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.1). [3] [5] [6]
Pseudoxantoma elástico | |
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Otros nombres | Síndrome de Grönblad-Strandberg; [1] Síndrome de Groenblad-Strandberg |
Pseudoxantoma elástico del cuello lateral posterior. Tenga en cuenta las protuberancias amarillentas ligeramente elevadas características de esta afección. | |
Especialidad | Genética Médica |
Signos y síntomas
Por lo general, el pseudoxantoma elástico afecta primero a la piel, a menudo en la infancia o la adolescencia temprana. [7] Se forman pequeñas lesiones papulares amarillentas y la laxitud cutánea afecta principalmente el cuello, las axilas (axilas), la ingle y los pliegues de flexión (las partes internas de los codos y las rodillas). [3] [8] La piel puede volverse laxa y redundante. Muchas personas tienen "pliegues mentales oblicuos" (surcos horizontales del mentón) [9]
La PXE afecta primero a la retina a través de un hoyuelo en la membrana de Bruch (una membrana delgada que separa la capa rica en vasos sanguíneos de la capa pigmentada de la retina ), que solo es visible durante los exámenes oftalmológicos . [10] Esto se llama peau d'orange (un término francés que significa "piel de naranja"). Finalmente, la mineralización de las fibras elásticas en la membrana de Bruch crea grietas llamadas rayas angioides que irradian desde el nervio óptico. Las rayas angioides en sí mismas no causan distorsión de la visión, incluso si cruzan al área foveal. Este síntoma está presente en casi todos los pacientes con PXE y suele notarse unos años después del inicio de las lesiones cutáneas . Estas grietas pueden permitir que pequeños vasos sanguíneos que originalmente estaban retenidos por la membrana de Bruch penetren en la retina. Estos vasos sanguíneos a veces tienen fugas y estas hemorragias retinianas pueden provocar la pérdida de la visión central. La pérdida de visión es un problema importante en muchos pacientes con PXE. [11] [3] [4]
PXE puede afectar los sistemas gastrointestinal y cardiovascular. El sangrado gastrointestinal es un síntoma poco común y generalmente involucra sangrado del estómago . En el sistema circulatorio, la claudicación intermitente , una condición en la que el ejercicio induce el dolor de calambres en la pierna, es una característica prominente. [12] En etapas posteriores, se puede desarrollar enfermedad de las arterias coronarias , lo que lleva a angina e infarto de miocardio (ataque cardíaco). [13] La isquemia cerebral en PXE es causada por una enfermedad oclusiva de vasos pequeños.
Otras complicaciones neurológicas raras pueden incluir aneurismas intracraneales, hemorragias subaracnoideas e intracerebrales. [14]
Genética
El 80% de los casos clínicos de pseudoxantoma elástico tienen mutaciones detectables en el gen ABCC6 . [15] [16] [17] [18] Se han descrito mutaciones en casi todas las partes del gen, de todo tipo (sin sentido, sin sentido, alteración de empalme, inserción, deleción pequeña o deleción grande). Aunque ha habido informes de herencia autosómica dominante , la herencia es típicamente autosómica recesiva (ambos padres deben ser portadores y existe un 25% de probabilidad de que un niño herede ambas copias anormales del gen y, por lo tanto, desarrolle la afección). [3]
Se encontró un fuerte vínculo genético con mutaciones en el gen ABCC6 , que codifica la proteína ABCC6, que es un transportador de membrana de la gran familia de transportadores de casetes de unión a ATP . La proteína se expresa en la mayoría de los órganos, pero principalmente en el hígado y el riñón . ABCC6 media la liberación de ATP en el hígado. Esta es la principal fuente de pirofosfato circulante (PPi), y los individuos afectados por PXE tienen niveles plasmáticos de PPi muy reducidos, lo que explica su trastorno de mineralización. [19] Un estudio sugirió que las mutaciones que causan la ausencia total de una proteína ABCC6 causaron una enfermedad más grave, [20] pero esto no pudo confirmarse en una serie de casos posterior. [21] Dadas las variaciones en la edad de aparición y la gravedad, es probable que estén involucrados otros factores de riesgo desconocidos (genéticos, ambientales y de estilo de vida). [3]
La aterosclerosis prematura también se asocia con mutaciones en el gen ABCC6 , incluso en aquellos sin PXE. [22] Se ha descrito un síndrome casi indistinguible del PXE hereditario en pacientes con hemoglobinopatías ( enfermedad de células falciformes y talasemia ) a través de un mecanismo poco conocido. [3] Además, parece haber otro síndrome similar al PXE con un fenotipo similar pero como resultado de problemas con otro gen, la gamma-glutamil carboxilasa . [23] Las mutaciones en ABCC6 también pueden causar calcificación arterial generalizada de la infancia. [24] En algunos casos de PXE, no se pueden encontrar mutaciones en ABCC6 y pueden estar implicados otros genes como ENPP1 [25]
Fisiopatología
En la PXE, hay mineralización (acumulación de calcio y otros minerales) y fragmentación de las fibras que contienen elastina en el tejido conectivo , pero principalmente en la capa media laminar de la dermis, la membrana de Bruch y las arterias medianas . [26] Estudios recientes han confirmado que la PXE es una enfermedad metabólica y que sus características surgen porque los metabolitos de la vitamina K no pueden llegar a los tejidos periféricos. [27] Los niveles bajos de PPi causan mineralización en los tejidos periféricos. [19]
Diagnóstico
Los criterios de diagnóstico para PXE son el aspecto típico de la biopsia de piel y la presencia de estrías angioides en la retina. Los criterios se establecieron por consenso de médicos e investigadores en la reunión de investigación bienal de 2010 del Consorcio de Investigación PXE. [29] y confirmado en la reunión de 2014 [30] Estos criterios de consenso establecen que el PXE definitivo se caracteriza por dos mutaciones patogénicas en el ABCC6 o hallazgos oculares: estrías angioides> 1 DD o piel de naranja en un individuo <20 años de edad junto con hallazgos cutáneos:
- Pápulas y placas pseudoxantomatosas características en el cuello o pliegues de flexión.
- Cambios histopatológicos diagnósticos en piel lesionada: fibras elásticas calcificadas en la dermis media e inferior, confirmadas por tinción de calcio positiva
Diagnóstico diferencial
Pseudoxantoma elástico | LM: Calcificación y fragmentación dérmica media de fibras elásticas EM: Mineralización en núcleo de fibras elásticas |
Enfermedad similar a PXE con deficiencia de coagulación | LM: Calcificación y fragmentación de las fibras elásticas en la mitad de la piel EM: Mineralización en la periferia de las fibras elásticas |
Hemoglobinopatías | LM: Calcificación y fragmentación de las fibras elásticas en el medio dérmico EM: Mineralización en el núcleo de la fibra elástica |
Elastólisis dérmica papilar similar a PXE | LM: Eliminación selectiva de tejido elástico en la dermis papilar y presencia de melanófagos. |
Papulosis fibrosa blanca del cuello. | LM: fibrosis dérmica en dermis papilar y reticular media |
Elastosis dérmica focal de inicio tardío | EM: Disminución de fibras elásticas; fragmentación de las fibras restantes LM: acumulación de fibras elásticas en la dermis media y reticular sin fragmentación ni calcificación |
Elastosis calcificada perforante | LM: Calcificación y degeneración mediodérmica de fibras elásticas con eliminación transepidérmica. |
Síndrome de Buschke-Ollendorff | LM: mayor cantidad de fibras elásticas hipertróficas en la dermis EM: fibras elásticas translúcidas alteradas |
Elastosis perforans serpiginosa | LM: canales perforantes transepidérmicos o perifoliculares |
Elastorrexis papular | LM: Engrosamiento de los haces de colágeno junto a la pérdida y fragmentación de las fibras elásticas. |
Elastólisis dérmica superior | LM: Pérdida completa de fibras elásticas en la dermis superior. |
Elastólisis media | LM: ausencia total de fibras elásticas en la dermis media. |
Elastosis focal lineal | LM: fibras basófilas masivas; aglutinación de fibras elásticas en la dermis papilar |
Elastodermia | LM: fibras elásticas delgadas entrelazadas y aumentadas en la dermis papilar y reticular superior |
Calcinosis cutis | LM: depósitos de calcio en la dermis. |
Tratamiento
No existe un tratamiento confirmado que interfiera directamente con el proceso de la enfermedad. [5] [6]
La cirugía cosmética para eliminar el exceso de piel se ha utilizado para mejorar la apariencia estética en pacientes con PXE [5], pero debido a que estos síntomas no ponen en peligro la vida, debe utilizarse con precaución. [6]
Uno de los síntomas más críticos de PXE es la neovascularización coroidea que puede conducir al deterioro de la visión central. La terapia fotodinámica se ha utilizado como tratamiento, pero se ha sustituido por inhibidores del factor de crecimiento endotelial (VEGF) (como bevacizumab , ranibizumab y aflibercept ) [6] con una eficacia similar a su uso en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad . [4]
Para limitar los síntomas cardiovasculares, se recomienda la reducción de los factores de riesgo cardiovascular mediante cambios en el estilo de vida. [6] En general, los médicos recomiendan evitar los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) que aumentan el riesgo de hemorragia, como la aspirina y el ibuprofeno para prevenir hemorragias oculares y gastrointestinales. [6]
Anteriormente, se intentó restringir el calcio en la dieta sin ningún beneficio y, de hecho, se aceleró la mineralización en ratones. [31] Hay una serie de tratamientos potenciales que se están probando actualmente o que se han sometido recientemente a pruebas, incluidos el magnesio, [32] etidronato, [33] PPi, [34] e inhibidores de la fosfatasa alcalina no específicos de tejido. [35]
Dado que las mutaciones heterocigotas de ABCC6 dan como resultado pocos síntomas de PXE, esta enfermedad es candidata para la terapia génica . Se han realizado algunos experimentos iniciales de prueba de principio en ratones que han aliviado algunos de los síntomas de PXE, pero al igual que con todos los tratamientos de terapia génica, hay muchos obstáculos que deben superarse, incluida la garantía de que el tratamiento será duradero y duradero. reducir el riesgo de mutagénesis por inserción y reacciones inmunes graves. [6]
Epidemiología
La prevalencia informada de pseudoxantoma elástico es de aproximadamente 1: 25.000. Las mujeres tienen el doble de probabilidades de verse afectadas que los hombres. La enfermedad se presenta en todas las etnias, pero los afrikaners tienen más probabilidades de tener PXE como resultado de un efecto fundador (es decir, una mayor prevalencia en el pequeño grupo de personas de las que descienden los afrikaners). [36]
Historia
La primera descripción de PXE que lo distinguió de otras condiciones de xantoma fue realizada por el Dr. Ferdinand-Jean Darrier en 1896. [37] El epónimo "síndrome de Grönblad-Strandberg" se usa en la literatura más antigua, después de dos médicos que hicieron más descubrimientos en las manifestaciones de la enfermedad. . [38]
PXE tiene la distinción de ser la única enfermedad para la cual un lego es el descubrimiento del gen mutado. La mutación del gen ABCC6 fue descubierta simultáneamente por cuatro equipos de investigación, todos los cuales se publicaron al mismo tiempo. Los investigadores principales fueron (en orden de la fecha de publicación): Jouni Uitto, [15] Arthur Bergen, [16] Charles Boyd, [17] y Klaus Lindpainter. [18] El gen fue patentado por Charles D. Boyd, Katalin Csiszar, Olivier LeSaux, Zsolt Urban, Sharon Terry, y estos co-inventores lo asignaron a PXE International. Entre la presentación y 2013, cuando la Corte Suprema de los Estados Unidos declaró que los genes no pueden ser patentados. [39] PXE International autorizó libremente el gen a cualquier laboratorio para realizar pruebas e investigaciones clínicas. PXE International sigue teniendo y manteniendo otras patentes (patentes de diagnóstico y tratamiento). [40] [41]
PXE International, una organización de apoyo, fue fundada en 1995 por Patrick y Sharon Terry , [42] [43] [44] [45] tras el diagnóstico de sus dos hijos. Tiene un registro de 4.600 afectados.
Imagenes
Pseudoxantoma elástico del cuello lateral posterior.
Seudoxantoma elástico del pliegue axilar izquierdo.
Ver también
- Lista de afecciones cutáneas
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enlaces externos
- PXE internacional
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Recursos externos |
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- pxe en NIH / UW GeneTests
- Pseudoxantoma elástico en NLM Genetics Home Reference