La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (también conocida como deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa o PDCD ) es un trastorno neurodegenerativo poco común asociado con un metabolismo mitocondrial anormal. La PDCD es una enfermedad genética resultante de mutaciones en uno de los componentes del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC). [1] El PDC es un complejo multienzimático que juega un papel vital como paso regulador clave en las vías centrales del metabolismo energético en las mitocondrias. [2] El trastorno muestra características heterogéneas tanto en la presentación clínica como en la anomalía bioquímica. [3]
Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa | |
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Especialidad | Endocrinología |
Bioquímica y Genética
La respiración aeróbica es el proceso de convertir energía en forma de glucosa en ATP, la principal moneda de energía utilizada por las células para impulsar los procesos bioquímicos y apoyar el crecimiento. La primera fase de la respiración es la glucólisis, una serie de diez reacciones bioquímicas en el citoplasma que convierten la glucosa en piruvato. A continuación, el piruvato se transporta a las mitocondrias, donde el complejo piruvato deshidrogenasa lo convierte en acetil-CoA, el sustrato inicial del ciclo de Krebs. Cuando la actividad de PDC se reduce o se anula por una mutación, aumentan los niveles de piruvato. El exceso de piruvato se convierte luego en ácido láctico por la lactato deshidrogenasa. El ácido láctico ingresa al torrente sanguíneo, causando acidificación en una condición conocida como acidosis láctica.
La forma más común de PDCD es causada por mutaciones en el gen E1 alfa ligado al X , PDHA1, [4] y es aproximadamente igualmente prevalente tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo, los hombres se ven más afectados que las mujeres heterocigotas. Esto puede explicarse por la inactivación de x , ya que las hembras portan un gen normal y uno mutante. Las células con un alelo activo normal pueden metabolizar el ácido láctico que liberan las células deficientes en PDH. Sin embargo, no pueden suministrar ATP a estas células y, por lo tanto, el fenotipo depende en gran medida de la naturaleza / gravedad de la mutación. [5] [6]
Más raramente, se producen mutaciones en las subunidades E2 ( dihidrolipoil transacetilasa ) o E3 ( dihidrolipoil deshidrogenasa ) del complejo enzimático PDC, genes DLAT y DLD, respectivamente. En estos casos, el PDCD muestra una herencia autosómica recesiva, que afecta por igual a hombres y mujeres. [7]
En los casos en los que PDCD es el resultado de una mutación en un gen distinto de PDHA1, se sabe que se debe a mutaciones en los siguientes cuatro genes, PDHB, DLAT, PDHX y PDP1. Todos estos genes, como el gen PDHA1, son responsables de codificar una subunidad específica del complejo piruvato deshidrogenasa. El gen PDHB es responsable de la codificación de la subunidad beta E1 del complejo piruvato deshidrogenasa. El gen DLAT es responsable de la codificación de la subunidad E2, y el PDP1 es responsable de producir la subunidad catalítica de fosfatasa PDH que cataliza la desfosforilación de PDH. Esta desfosforilación activa el complejo. El último gen que podría ser responsable de esta enfermedad es el gen PDHX, que codifica la proteína de unión E3 que es responsable de la unión de los dímeros E3 a la subunidad E2 del complejo [8].
Epidemiología
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa es extremadamente rara, con cerca de 500 casos reportados en la literatura médica. Debido a la rareza y desconocimiento de la enfermedad, es probable que esté infradiagnosticada [9] (Shin et al., 2017).
Signos y síntomas
El PDCD se presenta generalmente en una de dos formas. La forma metabólica aparece como acidosis láctica . La forma neurológica de PDCD contribuye a la hipotonía, mala alimentación, letargo y anomalías estructurales en el cerebro. [10] Los pacientes pueden desarrollar convulsiones y / o espasmos neuropatológicos. Estas presentaciones de la enfermedad generalmente progresan a retraso mental , microcefalia , ceguera y espasticidad. [5] [11] [9]
Las mujeres con actividad residual de piruvato deshidrogenasa no tendrán acidosis láctica sistémica incontrolable y pocos síntomas neurológicos, si es que tienen alguno. Por el contrario, las mujeres con poca o ninguna actividad enzimática tendrán importantes anomalías cerebrales estructurales y atrofia . Los machos con mutaciones que anulan, o casi anulan, la actividad enzimática presuntamente mueren en el útero porque las células cerebrales no son capaces de generar suficiente ATP para ser funcionalmente viables. Se espera que la mayoría de los casos sean de gravedad leve y tengan una presentación clínica que involucre acidosis láctica. [6] Los bebés varones que llegan a término presentan síntomas más graves que las mujeres y presentan una alta mortalidad durante los primeros años de vida [12] [9]
El inicio prenatal puede presentarse con signos inespecíficos como puntajes de Apgar bajos y pequeños para la edad gestacional. Estos casos presentan hidrocefalia y adelgazamiento del tejido cerebral. [9] Las alteraciones metabólicas también pueden considerarse con mala alimentación y letargo desproporcionado con una enfermedad viral leve, y especialmente después de descartar una infección bacteriana. [5] La actividad de la PDH se puede mejorar con el ejercicio, el fenilbutirato y el dicloroacetato. [ cita requerida ]
La presentación clínica de la deficiencia congénita de PDH se caracteriza típicamente por características neurológicas heterogéneas que suelen aparecer durante el primer año de vida. Además, los pacientes suelen presentar hiperventilación grave debido a una acidosis metabólica profunda relacionada principalmente con la acidosis láctica. La acidosis metabólica en estos pacientes suele ser refractaria a la corrección con bicarbonato. [13]
La siguiente tabla enumera los síntomas comunes de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa. [3]
Síntomas | Definición / Explicación |
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Acidosis láctica | Niveles elevados de lactato en sangre; puede causar náuseas, vómitos, problemas respiratorios, latidos cardíacos anormales * En casos menos graves, los signos de acidosis láctica pueden incluir ataxia y los episodios solo pueden ocurrir cuando está enfermo, bajo estrés o después de consumir grandes cantidades de carbohidratos. |
Hiperamonemia | Niveles altos de amoniaco en sangre; puede causar confusión, debilidad, fatiga |
Deformidades faciales | Cabeza estrecha, frente prominente, puente nasal ancho, fosas nasales ensanchadas |
Deficiencias neurológicas | Retrasos en el desarrollo, deficiencias intelectuales, convulsiones, letargo (falta de energía), movimientos oculares anormales, ceguera, microcefalia , mala coordinación, dificultad para caminar. |
Estructura cerebral anormal | Cuerpo calloso subdesarrollado , atrofia de la corteza cerebral , lesiones en algunas partes del cerebro |
Anomalías musculares | Hipotonía (tono muscular débil), espasticidad (músculos tensos), ataxia (movimientos musculares anormales) |
Anormalidades en la infancia | Puntuaciones APGAR bajas (puntuaciones que miden la salud de un bebé después del nacimiento), bajo peso al nacer, dificultad para amamantar |
Dificultades respiratorias | Taquipnea (respiración rápida) |
Anomalías fetales | Poco aumento de peso fetal, niveles bajos de estriol en la orina de la madre |
Diagnóstico
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se puede diagnosticar mediante los siguientes métodos: [14]
- Análisis de sangre ( niveles de lactato y piruvato )
- Análisis de orina
- Espectroscopia de resonancia magnética
- Resonancia magnética
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa puede consistir en acidosis D-láctica o anomalías asociadas con la gluconeogénesis . [14]
Tratamiento y seguimiento
Tratamiento directo que estimula el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), proporciona combustibles alternativos y previene el empeoramiento agudo del síndrome. [15] Sin embargo, algunas correcciones de la acidosis no revierten todos los síntomas. El daño del SNC es común y limita una recuperación completa. [9] Las dietas cetogénicas, con una ingesta alta en grasas y baja en carbohidratos, se han utilizado para controlar o minimizar la acidosis láctica y la evidencia anecdótica muestra un control exitoso de la enfermedad, que ralentiza el progreso y, a menudo, muestra una rápida mejoría. [16] Hay fórmulas cetogénicas para bebés como Nutricia KetoCal disponibles. [17] Con la dieta cetogénica, el ATP se sintetiza mediante el catabolismo de los ácidos grasos en lugar de la glucosa, que produce los cuerpos cetónicos, 3-beta-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona. Los cuerpos cetónicos sirven como una fuente alternativa de energía para el cuerpo y el cerebro. [16] Los datos preliminares de los pacientes con PDHD que siguen la dieta cetogénica indican que en los casos más leves, hay una reducción en la frecuencia de las convulsiones, lecturas anormales de EEG, ataxia y patrones anormales de sueño, y extensión de los períodos de remisión. Los casos más graves responden menos a la dieta cetogénica, pero han mostrado una mejora modesta de las habilidades motoras gruesas y finas, el desarrollo del habla y el lenguaje y el desarrollo de las habilidades sociales. [16] La dieta cetogénica tiene varios inconvenientes a largo plazo, que incluyen pancreatitis, sialorrea y estreñimiento a los vómitos. Los pacientes deben ser controlados regularmente para determinar los niveles de lactato en sangre, transaminasas y cetonas plasmáticas. [dieciséis]
Existe alguna evidencia de que el dicloroacetato reduce la fosforilación inhibidora del complejo piruvato deshidrogenasa y, por lo tanto, activa cualquier complejo funcional residual. La resolución de la acidosis láctica se observa en pacientes con mutaciones en la subunidad de la enzima alfa E1 que reducen la estabilidad de la enzima. Sin embargo, el tratamiento con dicloroacetato no mejora el daño neurológico. [5] El citrato oral se usa a menudo para tratar la acidosis. [18]
Se están realizando ensayos clínicos para mejorar la comprensión científica y médica del PDCD. Puede encontrar más información en ClinicalTrials.gov . [19]
Ver también
- Ciclo del ácido cítrico
- Complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada
- Anticuerpo anti-mitocondrial
Referencias
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( ayuda ) - ^ "Historia natural y estudio genético avanzado de las deficiencias del complejo de piruvato deshidrogenasa - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 6 de mayo de 2020 .
enlaces externos
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