c-Raf

"RAF1" vuelve a dirigir aquí. Para el motor de la aeronave, consulte RAF 1 .

RAF1
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1C1Y , 1FAQ , 1FAR , 1GUA , 1RFA , 3CU8 , 3IQJ , 3IQU , 3IQV , 3KUC , 3KUD , 3NKX , 3O8I , 3OMV , 4FJ3 , 4G0N , 4G3X , 4IEA , 4IHL
Identificadores
Alias	RAF1 , protooncogén Raf-1, serina / treonina quinasa, CMD1NN, CRAF, NS5, Raf-1, c-Raf
Identificaciones externas	OMIM : 164760 MGI : 97847 HomoloGene : 48145 GeneCards : RAF1
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 6 (ratón) [1] Banda 6 E3 | 6 53,62 cm Comienzo 115,618,067 pb [1] Fin 115,676,635 pb [1]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad de transferasa • actividad de proteína quinasa • unión de nucleótidos • ion de metal de unión • serina / treonina proteína quinasa actividad • pequeña GTPasa de unión • GO: proteína de unión 0001948 • proteína de unión idénticos • de unión de ATP • actividad quinasa • MAP quinasa quinasa quinasa actividad • enzima de unión • proteína activada por mitógeno cinasa cinasa de unión • unión adenilato ciclasa • adenilato ciclasa actividad del activador • actividad heterodimerización de proteínas Componente celular • citoplasma • citosol • Golgi aparato • pseudopodium • membrana • plasma membrana • mitocondrial membrana externa • mitocondria • núcleo • mota nuclear • estructura anatómica intracelular Proceso biológico • respuesta al estiramiento muscular • regulación del proceso apoptótico • diferenciación celular • regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en el proceso apoptótico • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • respuesta a hipoxia • mantenimiento de la población de células madre somáticas • fosforilación • desarrollo del timo • homeostasis de la glucosa celular • regulación negativa del ensamblaje del complejo que contiene proteínas • cicatrización de heridas • estimulador de la vía de señalización del receptor de lectina de tipo C • regulación negativa del proceso apoptótico • cascada de MAPK • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-serina • regulación de la motilidad celular • activación de plaquetas • fosforilación de proteínas • desarrollo del corazón • desarrollo de la glándula tiroides • transporte de iones transmembrana • desarrollo facial • Ensamblaje del complejo de señalización que induce la muerte • Regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de los receptores del dominio de la muerte • Organización del citoesqueleto del filamento intermedio • regulación de la diferenciación celular • proliferación de la población celular • regulación de la transducción de la señal de la proteína Rho • transducción de la señal • regulación negativa de la proliferación de la población celular • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • secreción de insulina involucrada en la respuesta celular al estímulo de la glucosa • proceso apoptótico • neurotrofina Vía de señalización del receptor TRK • Desarrollo de organismos multicelulares • Regulación negativa de la transducción de señales • Regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • activación de la actividad de la adenilato ciclasa Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	5894	110157
Ensembl	ENSG00000132155	ENSMUSG00000000441
UniProt	P04049	Q99N57
RefSeq (ARNm)	NM_002880	NM_029780 NM_001356333 NM_001356334
RefSeq (proteína)	NP_002871 NP_001341618 NP_001341619 NP_001341620 NP_001341621 NP_001341622 NP_001341624 NP_001341623	NP_084056 NP_001343262 NP_001343263
Ubicación (UCSC)	n / A	Crónicas 6: 115,62 - 115,68 Mb
Búsqueda en PubMed	[2]	[3]
Wikidata
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El protooncogén RAF serina / treonina-proteína quinasa, también conocido como protooncogén c-RAF o simplemente c-Raf o incluso Raf-1, es una enzima ^[4] que en los seres humanos está codificada por el gen RAF1 . ^{[5] [6]} La proteína c-Raf es parte de la vía ERK1 / 2 como MAP quinasa (MAP3K) que funciona corriente abajo de la subfamilia Ras de GTPasas asociadas a la membrana. ^[7] C-Raf es un miembro de la familia de quinasas Raf de proteínas quinasas específicas de serina / treonina , del grupo de quinasas TKL (tipo tirosina quinasa).

Descubrimiento

El primer gen Raf, v-Raf, se encontró en 1983. Se aisló del retrovirus murino que lleva el número 3611. Pronto se demostró que era capaz de transformar fibroblastos de roedores en líneas celulares cancerosas , por lo que este gen recibió el nombre de Virus- fibrosarcoma de aceleración rápida inducida (V-RAF). ^[5] Un año después, se encontró otro gen transformador en el retrovirus aviar MH2, llamado v-Mil, que resultó ser muy similar a v-Raf. ^{[8] Los} investigadores pudieron demostrar que estos genes codifican enzimas que tienen actividad serina-treonina quinasa. ^[9] Pronto se encontraron homólogos celulares normales de v-Raf y v-Mil tanto en el genoma del ratón como en el del pollo (de ahí el nombre c-Rafpara el gen Raf celular normal ), y quedó claro que estos también tenían un papel en la regulación del crecimiento y la división celular. ^{[10] [11]} Ahora sabemos que c-Raf es un componente principal de la primera vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) descrita : la señalización ERK1 / 2 . ^[12] Actúa como una quinasa MAP3, iniciando toda la cascada de quinasas. Experimentos posteriores demostraron que los genes Raf celulares normales también pueden mutar para convertirse en oncogenes, "sobreexcitando" la actividad de MEK1 / 2 y ERK1 / 2. ^[13] De hecho, los genomas de vertebrados contienen múltiples genes Raf. Varios años después del descubrimiento de c-Raf, se describieron otras dos quinasas relacionadas: A-Raf y B-Raf . Este último se convirtió en el foco de investigación en los últimos años, ya que una gran parte de los tumores humanos portan mutaciones "impulsoras" oncogénicas en el gen B-Raf. ^[14] Estas mutaciones inducen una alta actividad incontrolada de las enzimas Raf. Por tanto, el interés diagnóstico y terapéutico en las quinasas Raf alcanzó un nuevo pico en los últimos años. ^[15]

Estructura

El gen c-Raf humano se encuentra en el cromosoma 3 . Se han descrito al menos dos isoformas de ARNm (que surgen de la inclusión o eliminación de un exón alternativo ) que muestran solo diferencias mínimas. La isoforma principal, más corta, que consta de 17 exones , codifica una proteína quinasa de 648 aminoácidos. ^[dieciséis]

Una arquitectura esquemática de la proteína c-Raf humana

De manera similar a muchas otras MAPKKK , c-Raf es una proteína multidominio , con varios dominios adicionales para ayudar a la regulación de su actividad catalítica . En su segmento N-terminal, un dominio de unión a Ras (RBD) y un dominio homólogo de C-quinasa 1 (dominio C1) se encuentran uno al lado del otro. Las estructuras de ambos dominios conservados se resolvieron en las últimas décadas, arrojando luz sobre los mecanismos de su regulación.

El dominio de unión a Ras muestra un pliegue similar a la ubiquitina (como muchos otros dominios de asociación de proteína G pequeños) y se une selectivamente solo a proteínas Ras unidas a GTP. ^{[17] [18] [19]} (Puede ver esta interacción con gran detalle en el cuadro PDB adjunto al artículo. Muestra Rap1 en complejo con el RBD de c-Raf).

El dominio C1 , inmediatamente aguas abajo del dominio de unión de Ras, es un dedo de zinc especial , rico en cisteínas y estabilizado por dos iones de zinc. Es similar a los dominios C1 de unión a diacilglicerol de las enzimas proteína quinasa C (PKC). ^{[20] [21]} Pero a diferencia de PKC, los dominios C1 de las quinasas de la familia Raf no se unen al diacilglicerol. ^[22] En cambio, interactúan con otros lípidos, como ceramida ^[22] o ácido fosfatídico, ^[23] e incluso ayudan en el reconocimiento de Ras activado (GTP-Ras). ^{[21] [24]}

La proximidad de estos dos dominios, así como varias líneas de datos experimentales, sugieren que actúan como una sola unidad para regular negativamente la actividad del dominio de proteína quinasa, mediante interacción física directa. ^[25] Históricamente, este bloque autoinhibidor fue etiquetado como la región CR1 ("Región Conservada 1"), la región bisagra se llamó CR2 y el dominio quinasa CR3. Desafortunadamente, la estructura precisa de la quinasa autoinhibida permanece desconocida.

Entre el bloqueo del dominio autoinhibidor y el dominio de la quinasa catalítica, se puede encontrar un segmento largo, característico de todas las proteínas Raf. Está muy enriquecido en aminoácidos de serina , pero su secuencia precisa está poco conservada en los genes Raf relacionados. Esta región parece estar intrínsecamente desestructurada y muy flexible. Su función más probable es actuar como una "bisagra" natural entre los dominios autoinhibidores y catalíticos rígidamente plegados, lo que permite movimientos complejos y profundos reordenamientos conformacionales dentro de la molécula. ^[26] Esta región de bisagra contiene una pequeña isla conservada de aminoácidos, que son responsables de la proteína 14-3-3.reconocimiento, pero solo cuando se fosforila una serina crítica (Ser259 en c-Raf humano). Un segundo motivo similar se encuentra en el extremo C-terminal (centrado alrededor del Ser 621 fosforilable) de todas las enzimas Raf, pero corriente abajo del dominio quinasa.

La mitad C-terminal de c-Raf se pliega en un solo dominio de proteína, responsable de la actividad catalítica. La estructura de este dominio quinasa es bien conocida tanto por c-Raf ^[27] como por B-Raf. ^[28] Es muy similar a otras quinasas Raf y proteínas KSR, y claramente similar a algunas otras quinasas MAP3, como la familia de quinasas de linaje mixto (MLK). Juntos comprenden el grupo de proteína quinasas tipo tirosina quinasa (TKL). Aunque algunas características unen sus dominios catalíticos con las proteínas tirosina quinasas, la actividad de las TKL está restringida a la fosforilación de residuos de serina y treonina dentro de las proteínas diana. El sustrato más importante de las quinasas Raf (aparte de sí mismo) son las MKK1 y MKK2 quinasas, cuya actividad depende estrictamente de los eventos de fosforilación realizados por Rafs.

Relaciones evolutivas

Artículo principal: quinasa Raf

El c-Raf humano es miembro de una familia más grande de proteína quinasas relacionadas. Otros dos miembros, que se encuentran en la mayoría de los vertebrados, pertenecen a la misma familia: B-Raf y A-Raf . Aparte de la diferente longitud de sus extremos N- y C-terminales no conservados, todos comparten la misma arquitectura, estructura y regulación de dominio. En comparación con los relativamente conocidos c-Raf y B-Raf, se sabe muy poco de la función precisa de A-Raf, pero también se cree que es similar a los otros dos miembros de la familia. Se cree que todos estos genes son el producto de duplicaciones genéticas o genómicas completas en los albores de la evolución de los vertebrados, a partir de un único gen Raf ancestral. La mayoría de los demás organismos animales poseen un solo gen Raf. Se llama Phl o Draf en Drosophila ^[29]y Lin-45 en C. elegans. ^[30]

La familia de las quinasas Raf (arquitecturas esquemáticas)

Los animales multicelulares también tienen un tipo de quinasa estrechamente relacionada con Raf: este es el supresor de quinasa de Ras (KSR). Los vertebrados, como los mamíferos, tienen dos genes KSR parálogos en lugar de uno: KSR1 y KSR2. Su dominio quinasa C-terminal es muy similar a Raf (originalmente llamado CA5 en KSR y CR3 en Raf), pero la región reguladora N-terminal difiere. Aunque también tienen la bisagra flexible (CA4 en KSR) y un dominio C1 (CA3 en KSR) antes, los KSR carecen por completo del dominio de unión a Ras. En cambio, tienen regiones reguladoras únicas en sus N-terminales, originalmente denominadas CA1 ("área conservada 1") y CA2. Durante mucho tiempo, la estructura del dominio CA1 fue un misterio. Sin embargo, en 2012, se resolvió la estructura de la región CA1 en KSR1: resultó ser un dominio SAM (motivo alfa estéril) divergente , complementado con bobinas en espiral (CC-SAM): se supone que esto ayuda a los KSR en la membrana vinculante. ^[31]Los KSR, como los Rafs, también tienen los motivos de asociación gemelos 14-3-3 (que dependen de la fosforilación), pero también poseen nuevos motivos de unión a MAPK en sus regiones de bisagra. Con una secuencia típica Phe-x-Phe-Pro (FxFP), estos motivos son importantes para la regulación por retroalimentación de las quinasas Raf en la vía ERK1 / 2 . Según nuestro conocimiento actual, los KSR también participan en la misma vía que Raf, aunque solo desempeñan un papel auxiliar. Con una actividad quinasa intrínseca muy pobre, durante mucho tiempo se pensó que estaban inactivos, hasta que finalmente se demostró su actividad catalítica en los últimos años. ^{[32] [33]} Pero incluso entonces, contribuyen solo de manera insignificante a MKK1 y MKK2fosforilación. El papel principal de KSR parece ser proporcionar un socio de heterodimerización a las enzimas Raf, facilitando en gran medida su activación por medio de alosterio. Se describieron fenómenos similares para otras MAP3 quinasas. ASK2, por ejemplo, es una enzima pobre en sí misma, y ​​su actividad parece estar ligada a la heterodimerización de ASK1 / ASK2. ^[34]

Las quinasas similares a Raf están completamente ausentes de los hongos. Pero la secuenciación reciente de otros opistocontes (por ejemplo, Capsaspora owczarzaki ) reveló la presencia de quinasas Raf genuinas en eucariotas unicelulares. Por lo tanto, es posible que las proteínas Raf sean una herencia antigua y los ancestros de los hongos perdieran secundariamente la señalización dependiente de Raf. Las rutas de las MAP quinasas fúngicas que son homólogas a la ruta ERK1 / 2 de mamíferos (Fus3 y Kss1 en levadura) son activadas por quinasas relacionadas con MEKK (por ejemplo, Ste11 en levadura) en lugar de enzimas Raf.

Las quinasas Raf que se encuentran en los retrovirus (como el v-Raf murino) se derivan secundariamente de los genes de vertebrados correspondientes de sus hospedadores. Estos genes Raf codifican proteínas severamente truncadas, que carecen del dominio autoinhibidor N-terminal completo y los motivos de unión 14-3-3. Se sabe que truncamientos tan severos inducen una actividad incontrolada de las quinasas Raf: eso es exactamente lo que un virus puede necesitar para una reproducción eficiente.

Regulación de actividad

Impresión artística del estado autoinhibido de c-Raf, reforzado por los dímeros de la proteína 14-3-3 asociados, unidos a los motivos gemelos fosforilados. ^{[35] [36]}

Como se mencionó anteriormente, la regulación de la actividad de c-Raf es compleja. Como "guardián" de la vía ERK1 / 2 , se mantiene bajo control mediante una multitud de mecanismos inhibidores y normalmente no se puede activar en un solo paso. El mecanismo regulador más importante implica la asociación física directa del bloqueo autoinhibidor N-terminal al dominio quinasa de c-Raf. Da como resultado la oclusión del sitio catalítico y el cierre completo de la actividad quinasa. ^[25] Este estado "cerrado" sólo puede aliviarse si el dominio autoinhibidor de Raf involucra a un socio que compite con su propio dominio de quinasa, lo más importante Ras unido a GTP. Las proteínas G pequeñas activadas pueden romper las interacciones intramoleculares: esto da como resultado un cambio conformacional ("apertura") de c-Raf ^[37] necesaria para la activación de la quinasa y la unión al sustrato.

Las proteínas 14-3-3 también contribuyen a la autoinhibición. Como se sabe que las proteínas 14-3-3 forman dímeros constitutivos, sus ensamblajes tienen dos sitios de unión. ^[38] Por lo tanto, el dímero actúa como un "manguito molecular", bloqueando a sus compañeros de unión a una distancia y orientación fijas. Cuando los motivos de unión de 14-3-3 gemelos posicionados con precisión son acoplados por un solo dímero de proteína 14-3-3 (como 14-3-3 zeta), se bloquean en una conformación que promueve la autoinhibición y no permite la separación. de los dominios autoinhibidores y catalíticos. ^[39]Este "bloqueo" de c-Raf (y otros Rafs así como KSR) está controlado por la fosforilación del motivo. Los motivos de asociación de 14-3-3 no fosforilados no se unen a sus parejas: necesitan fosforilarse en serinas conservadas (Ser 259 y Ser 621) primero, por otras proteína quinasas. La quinasa más importante implicada en este evento es la quinasa 1 activada por TGF-beta (TAK1), y las enzimas dedicadas a la eliminación de estos fosfatos son los complejos de proteína fosfatasa 1 (PP1) y proteína fosfatasa 2A (PP2A). ^{[40] [41]}

Tenga en cuenta que la unión 14-3-3 de las enzimas Raf no es necesariamente inhibitoria: una vez que Raf se abre y se dimeriza, las 14-3-3 también pueden unirse en trans , uniendo dos quinasas y "esposándolas" para reforzar el dímero, en lugar de manteniéndolos alejados el uno del otro. ^[42] También existen otros modos de interacciones 14-3-3 con c-Raf, pero su función no es bien conocida. ^[43]

La dimerización es otro mecanismo importante para la regulación de la actividad de c-Raf y necesaria para la fosforilación del bucle de activación de Raf . Normalmente, solo los dominios de quinasa "abiertos" participan en la dimerización. A diferencia de B-Raf, que forma fácilmente homodímeros consigo mismo, c-Raf prefiere la heterodimerización con B-Raf o KSR1. ^{[ cita requerida ] Los} homodímeros y heterodímeros se comportan de manera similar. ^[33]La estructura del dominio quinasa del homodímero B-Raf muestra claramente que los bucles de activación (que controlan la actividad catalítica de todas las proteínas quinasas conocidas) están colocados en una conformación de tipo activo en el dímero. Esto se debe a un efecto alostérico de la otra molécula que se une al lado "posterior" de la quinasa; dichos dímeros son simétricos y tienen dos sitios catalíticos parcialmente activos. En esta etapa, la actividad de las quinasas Raf es baja e inestable.

El ciclo de activación de las proteínas Raf de mamíferos, ejemplificado por B-Raf (una descripción general muy simplificada, que no muestra todos los pasos). ^{[35] [36]}

Para lograr una actividad completa y estabilizar el estado activo, es necesario fosforilar el bucle de activación de c-Raf. Las únicas quinasas conocidas actualmente para realizar este acto son las propias quinasas de la familia Raf. Pero algunas otras quinasas, como PAK1, pueden fosforilar otros residuos cerca del dominio quinasa de c-Raf: se desconoce el papel preciso de estas quinasas auxiliares. En el contexto de c-Raf, tanto c-Raf como KSR1 son necesarios para la etapa de "transfosforilación". Debido a la arquitectura de los dímeros, esta fosforilación solo puede tener lugar en trans (es decir, un dímero fosforila a otro, en un complejo de transición de cuatro miembros). ^[44] Al interactuar con residuos de Arg y Lys conservados en el dominio quinasa, los bucles de activación fosforilados cambian de conformación y se ordenan, bloqueando permanentemente el dominio quinasa en un estado completamente activo hasta que se desfosforila. Los bucles de activación fosforilados también hacen que la quinasa sea insensible a la presencia de su dominio autoinhibidor. ^{[45] Los} KSR no pueden someterse a este último paso ya que pierden cualquier residuo fosforilable en sus bucles de activación. Pero una vez que c-Raf está completamente activado, no hay más necesidad de hacerlo: las enzimas Raf activas ahora pueden involucrar sus sustratos. ^[46] Como la mayoría de las proteínas quinasas, c-Raf tiene múltiples sustratos. BAD (Bcl2-atagonista de muerte celular) es fosforilado directamente por c-Raf, ^[47]junto con varios tipos de adenilato ciclasas , ^[48] miosina fosfatasa (MYPT), ^[49] troponina T del músculo cardíaco (TnTc), ^[50] etc. También se sugirió como posibles sustratos la proteína del retinoblastoma (pRb) y la fosfatasa Cdc25 . ^[51]

Los objetivos más importantes de todas las enzimas Raf son MKK1 (MEK1) y MKK2 (MEK2) . Aunque se desconoce la estructura del complejo enzima-sustrato c-Raf: MKK1, se puede modelar con precisión a partir del complejo KSR2: MKK1. ^[33] Aquí no tiene lugar una catálisis real, pero se cree que es muy similar a la forma en que Raf se une a sus sustratos. La interfaz de interacción principal la proporcionan los lóbulos C-terminales de ambos dominios de quinasa; el bucle grande, desordenado y rico en prolina exclusivo de MKK1 y MKK2 también juega un papel importante en su posicionamiento en Raf (y KSR). ^[52]Estos MKK se fosforilan en al menos dos sitios en sus bucles de activación al unirse a Raf: esto también los activará. Los objetivos de la cascada de quinasas son ERK1 y ERK2, que son activados selectivamente por MKK1 o MKK2. Las ERK tienen numerosos sustratos en las células; también son capaces de translocarse al núcleo para activar factores de transcripción nucleares. Las ERK activadas son efectores pleiotrópicos de la fisiología celular y desempeñan un papel importante en el control de la expresión génica implicada en el ciclo de división celular, migración celular, inhibición de la apoptosis y diferenciación celular.

Enfermedades humanas asociadas

Las mutaciones hereditarias de ganancia de función de c-Raf están implicadas en algunos síndromes raros pero graves. La mayoría de estas mutaciones implican cambios de un solo aminoácido en uno de los dos motivos de unión 14-3-3. ^{[53] [54] La} mutación de c-Raf es una de las posibles causas del síndrome de Noonan : los individuos afectados tienen defectos cardíacos congénitos, estatura baja y dismórfica y varias otras deformidades. Mutaciones similares en c-Raf también pueden causar una afección relacionada, denominada síndrome LEOPARD (lentigo, anomalías electrocardiográficas, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, genitales anormales, retraso del crecimiento, sordera), con una compleja asociación de defectos.

Papel en el cáncer

Aunque c-Raf es muy claramente capaz de mutar en un oncogén en entornos experimentales, e incluso en unos pocos tumores humanos, ^{[55] [56]} su quinasa hermana B-Raf es el verdadero actor principal en la carcinogénesis en humanos. ^[57]

Mutaciones B-Raf

Aproximadamente el 20% de todas las muestras de tumores humanos examinadas presentan un gen B-Raf mutado. ^[58] La inmensa mayoría de estas mutaciones implican el intercambio de un solo aminoácido: Val 600 en Glu, y este producto génico aberrante (BRAF-V600E) puede visualizarse mediante inmunohistoquímica para el diagnóstico clínico molecular ^{[59] [60]} La aberración puede imitar la fosforilación del bucle de activación y, al saltar todos los pasos de control en la activación normal, hacer que el dominio de la quinasa esté completamente activo inmediatamente. ^[61] Dado que B-Raf también puede activarse por homodimerización y c-Raf por heterodimerización, esta mutación tiene un efecto catastrófico al hacer que la vía ERK1 / 2 se active constitutivamente e impulse un proceso descontrolado de división celular. ^[62]

Como diana terapéutica

Debido a la importancia de las mutaciones Ras y B-Raf en la tumorigénesis, se desarrollaron varios inhibidores de Raf para combatir el cáncer, especialmente contra B-Raf que presenta la mutación V600E. El sorafenib fue el primer agente clínicamente útil que proporciona una alternativa farmacológica para tratar neoplasias que antes eran en gran parte intratables, como el carcinoma de células renales y el melanoma. ^[63] Se siguieron varias otras moléculas, como Vemurafenib , Regorafenib , Dabrafenib , etc.

Desafortunadamente, los inhibidores de B-Raf competitivos con ATP pueden tener un efecto no deseado en los cánceres dependientes de K-Ras: simplemente son demasiado selectivos para B-Raf. Si bien inhiben perfectamente la actividad de B-Raf en caso de que un B-Raf mutante sea el principal culpable, también promueven la homo y heterodimerización de B-Raf, consigo mismo y c-Raf. En realidad, esto mejorará la activación de c-Raf en lugar de inhibirla en caso de que no haya mutación en ningún gen Raf, pero su proteína activadora K-Ras corriente arriba común es la que está mutada. ^[27] Esta activación "paradójica" de c-Raf requiere la necesidad de detectar mutaciones de B-Raf en pacientes (mediante diagnósticos genéticos) antes de iniciar una terapia con inhibidores de B-Raf. ^[64]

Lista de proteínas que interactúan

Se ha demostrado que C-Raf interactúa con:

• AKT1 , ^[65]
• PREGUNTE1 , ^[66]
• BOLSA1 , ^[67]
• BRAF , ^[68]
• Bcl-2 , ^[69]
• CDC25A , ^{[70] [71]}
• CFLAR , ^[72]
• FYN , ^[73]
• GRB10 , ^{[74] [75]}
• HRAS , ^{[76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92]}
• HSP90AA1 , ^{[93] [94]}
• KRAS , ^{[81] [82]}
• MAP2K1 , ^[95]
• MAP3K1 , ^[96]
• MAPK7 , ^[97]
• MAPK8IP3 , ^{[98] [99]}
• PAK1 , ^[100]
• PEBP1 , ^[95]
• PHB , ^[101]
• PRKCZ , ^[102]
• RAP1A , ^{[17] [86] [103] [104]}
• RHEB , ^{[105] [106] [107]}
• RRAS2 ^{[81] [108]}
• RB1 , ^{[101] [109]}
• RBL2 , ^[109]
• SHOC2 , ^[81]
• STUB1 , ^[93]
• Src , ^[73]
• TSC22D3 , ^[110]
• YWHAB , ^{[80] [102] [111] [112] [113] [114]}
• YWHAE , ^{[113] [114]}
• YWHAG , ^{[102] [115] [116]}
• YWHAH , ^{[102] [113] [117]}
• YWHAQ , ^{[95] [102] [115] [118]} y
• YWHAZ . ^{[102] [119] [120] [121] [122]}

Ver también

• Quinasas Raf
• Quinasa A-Raf
• Quinasa B-Raf
• Proteína KSR1
• Proteína KSR2

Referencias

1. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000441 - Ensembl , mayo de 2017
2. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
3. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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• Portal de biología