Activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa- Β ( RANKL ), también conocido como miembro 11 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral ( TNFSF11 ), citocina inducida por activación relacionada con TNF ( TRANCE ), ligando de osteoprotegerina ( OPGL ) y factor de diferenciación de osteoclastos ( ODF) ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen TNFSF11 . [5] [6]
TNFSF11 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TNFSF11 , CD254, ODF, OPGL, OPTB2, RANKL, TRANCE, hRANKL2, sOdf, TNLG6B, miembro 11 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, miembro 11 de la superfamilia de TNF | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602642 MGI : 1100089 HomoloGene : 2744 GeneCards : TNFSF11 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 13: 42,56 - 42,61 Mb | Crónicas 14: 78,28 - 78,31 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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RANKL se conoce como una proteína de membrana de tipo II y es miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). [7] Se ha identificado que RANKL afecta el sistema inmunológico y controla la regeneración y remodelación ósea. RANKL es un gen regulador de la apoptosis , un socio de unión de la osteoprotegerina (OPG), un ligando para el receptor RANK y controla la proliferación celular modificando los niveles de proteínas de Id4 , Id2 y ciclina D1 . [8] [9] RANKL se expresa en varios tejidos y órganos que incluyen: músculo esquelético, timo, hígado, colon, intestino delgado, glándula suprarrenal, osteoblastos, células epiteliales de la glándula mamaria, próstata y páncreas. [9] La variación en los niveles de concentración de RANKL en varios órganos reconfirma la importancia de RANKL en el crecimiento de los tejidos (particularmente el crecimiento de los huesos) y las funciones inmunes dentro del cuerpo.
Expresión de tejido
El nivel de expresión de RANKL no se correlaciona linealmente con el efecto de este ligando. La alta expresión de proteínas de RANKL se detecta comúnmente en los pulmones , el timo y los ganglios linfáticos . La baja expresión de proteínas se encuentra en la médula ósea , el estómago , la sangre periférica , el bazo , la placenta , los leucocitos , el corazón , la tiroides y el músculo esquelético . [9] Si bien la médula ósea expresa niveles bajos de RANKL, RANKL desempeña un papel fundamental para el metabolismo óseo adecuado. Esta molécula unida a la superficie (también conocida como CD254), que se encuentra en los osteoblastos , sirve para activar los osteoclastos , que participan de manera crítica en la resorción ósea . La actividad osteoclástica se desencadena a través del RANKL unido a la superficie de los osteoblastos que activa el activador del receptor unido a la superficie de los osteoclastos del factor nuclear kappa-B (RANK) . Estudios recientes sugieren que en los huesos postnatales, el osteocito es la principal fuente de RANKL que regula la remodelación ósea. [10] [11] [12] RANKL derivado de otros tipos de células contribuye a la pérdida ósea en afecciones que involucran inflamación , como la artritis reumatoide , y en lesiones líticas causadas por cáncer , como en el mieloma múltiple .
Gen y expresión
RANKL se puede expresar en tres formas moleculares diferentes que consisten en: (1) proteína transmembrana trimérica, (2) forma secretada primaria y (3) ectodominio truncado . [13] RANKL se identifica como parte de la familia TNF; RANKL se clasifica específicamente en TNFSF11, el miembro de la superfamilia del ligando de TNF. RANKL se compone de 314 aminoácidos y se describió originalmente que tiene una secuencia genética que contiene 5 exones . [14] [15] Entre los exones, el exón 1 codificaba los dominios proteicos intracelulares y transmembrana y el exón 2-5 codificaba los dominios extracelulares. [14] Los dominios extracelulares de RANKL son similares a otros miembros de la familia TNF en lo que respecta a la homología estructural y son capaces de escindirse de la superficie celular. [14] Si bien la función y la importancia de la proteína de anclaje de la quinasa A 11 ( AKAP11 ) se desconoce actualmente, AKAP11 está inmediatamente aguas arriba de RANKL para todas las especies que tienen un gen RANKL. [15] El flujo ascendente de AKAP11 puede sugerir que existe un proceso regulador complejo que regula el nivel de expresión de RANKL.
Función
RANKL es un miembro de la familia de citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF) . Se une a RANK en las células del linaje mieloide y funciona como un factor clave para la diferenciación y activación de los osteoclastos . RANKL también puede unirse a la osteoprotegerina , una proteína secretada principalmente por células del linaje de osteoblastos que es un potente inhibidor de la formación de osteoclastos al evitar la unión de RANKL a RANK. RANKL también tiene una función en el sistema inmunológico, donde es expresado por las células T colaboradoras y se cree que está involucrado en la maduración de las células dendríticas . Es un factor de supervivencia de las células dendríticas y ayuda a regular las respuestas inmunitarias dependientes de las células T. La activación de las células T induce la expresión de RANKL y puede conducir a un aumento de la osteoclastogénesis y pérdida ósea. RANKL también puede activar la quinasa antiapoptótica AKT / PKB a través de un complejo de señalización que involucra la quinasa SRC y el factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral 6 ( TRAF6 ), lo que indica que RANKL puede tener un papel en la regulación de la apoptosis . [16] Se encontró otra función de RANKL en la inmunidad en los macrófagos sinusoidales en los ganglios linfáticos que alertan al sistema inmunológico de los antígenos transmitidos por los linfáticos . [17] Además de señalizar directamente a través de RANK para la diferenciación de macrófagos, RANKL activa las células endoteliales linfáticas adyacentes para crear un entorno de nicho para estas células inmunitarias especializadas. [17]
Modelos animales
La alteración dirigida del gen relacionado en ratones provocó una osteopetrosis grave y una falta de osteoclastos. Los ratones deficientes, con una inactivación de RANKL o su receptor RANK, exhibieron defectos en la diferenciación temprana de los linfocitos T y B y no pudieron formar estructuras mamarias lobulo-alveolares durante el embarazo. [9] [16] Se observó que durante el embarazo, la señalización RANK-RANKL desempeñó un papel fundamental en la regulación de la liberación de calcio esquelético; en el cual contribuyó a la respuesta hormonal que estimuló la proliferación en las células mamarias. [9] En última instancia, el deterioro de las estructuras mamarias lobuloalveolares provocó la muerte del feto. [9] Aquellos que sufren de osteoporosis a menudo tienen un defecto cardiovascular, como insuficiencia cardíaca. Algunos estudios sugieren que, dado que la vía RANK-RANKL regula la liberación de calcio y la homeostasis, la señal RANK-RANKL podría afectar de manera inversa al sistema cardiovascular; por tanto, una explicación de la correlación positiva entre la osteoporosis y las deficiencias cardiovasculares. [9]
Papel en el cáncer
Los tumores primarios comúnmente metastatizan en el hueso. Los cánceres de mama y próstata suelen tener una mayor probabilidad de inducir cánceres secundarios dentro de los huesos. [18] Stephen Paget 'semilla y del suelo teoría s sugiere, el microambiente en el hueso crea una suficiente 'suelo' para tumores secundarios para crecer en. Algunos estudios sugieren que la expresión de RANKL permite suficientes condiciones ambientales micro a la migración de células de cáncer influencia (es decir crónica leucemia linfocítica (LLC) y mieloma múltiple ). [19] Entre los pacientes con mieloma múltiple, la actividad de RANKL aumentó considerablemente. De hecho, se informó que la expresión de superficie de RANKL y la expresión de RANKL secretada aumentaron, 80% y 50% respectivamente. [19] Por lo tanto, se considera que RANKL es un regulador de señal clave para la pérdida ósea inducida por cáncer.
Según la hipótesis del círculo vicioso , después de que las células tumorales secundarias hayan migrado al hueso, la célula tumoral secretará citocinas y factores de crecimiento que pueden actuar sobre las células del linaje de los osteoblastos. Dado que los osteoblastos controlan la regulación de RANKL, la estimulación a través de citocinas y factores de crecimiento estimulará a los osteoblastos para aumentar la expresión de RANKL, a menudo al tiempo que reduce simultáneamente la formación de hueso. La frecuencia y actividad adicional de los osteoclastos mediada por RANKL aumentará a su vez la secreción de factores de crecimiento, o factores derivados de la matriz, que en última instancia pueden aumentar el crecimiento tumoral y la actividad de destrucción ósea.
Significación clínica
RANKL, a través de su capacidad para estimular la formación y la actividad de los osteoclastos, es un mediador crítico de la resorción ósea y la densidad ósea general. La sobreproducción de RANKL está implicada en una variedad de enfermedades óseas degenerativas, como la artritis reumatoide y la artritis psoriásica . Además de las enfermedades óseas degenerativas, las metástasis óseas también pueden inducir dolor y otras complejidades de salud anormales que pueden reducir significativamente la calidad de vida de un paciente con cáncer. Algunos ejemplos de estas complicaciones que son consecuencia de la metástasis ósea son: hipercalcemia, fracturas patológicas y compresión medular. [20] Algunos hallazgos también sugieren que algunas células cancerosas, en particular las células cancerosas de próstata, pueden activar un aumento en la remodelación ósea y, en última instancia, aumentar la producción ósea general. [20] Este aumento en la remodelación ósea y la producción de hueso aumenta el crecimiento general de las metástasis óseas. El control general de la remodelación ósea está regulado por la unión de RANKL con su receptor o su receptor señuelo, respectivamente, RANK y OPG. [20]
Denosumab
El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano contra RANKL aprobado por la FDA y durante los ensayos preclínicos se usó por primera vez para tratar a pacientes posmenopáusicas que padecían osteoporosis (PMO). [20] [21] En la tercera etapa del ensayo clínico de la FDA de denosumab, se demostró que: (1) disminuye el recambio óseo, (2) reduce las fracturas en la población de PMO y (3) aumenta la densidad mineral ósea. [20] El anticuerpo anti-RANKL, denosumab, también está aprobado para su uso en entornos de cáncer y, en esas indicaciones, se denomina Xgeva. Tanto en el cáncer de próstata como en el de mama, se ha demostrado que el denosumab reduce la pérdida ósea inducida por el tratamiento del cáncer. [20]
Cancer de prostata
El ensayo de cáncer de próstata HALT (también conocido como NCT00089674) incluyó a 1468 pacientes con cáncer de próstata no metastásico que estaban recibiendo actualmente terapia de privación de andrógenos . [22] Los pacientes seleccionados al azar recibieron 60 mg de denosumab o suplementos de calcio y vitamina D. Esto se hizo para medir la efectividad de prevenir la pérdida ósea inducida por el tratamiento. [20] Los pacientes que recibieron 60 mg de denosumab mostraron un aumento de + 5,6% en la densidad mineral ósea y una disminución del 1,5% en las tasas de fracturas óseas. [20]
Se estableció otro ensayo clínico (NCT00321620) para determinar la seguridad y eficacia del uso de denosumab en comparación con el ácido zoledrónico . [23] En este ensayo, utilizaron 1901 pacientes de próstata metastásica ósea que también sufrían otras complicaciones de enfermedades óseas. Nuevamente, los pacientes fueron aleatorizados y algunos recibieron 120 mg de denosumab o 4 mg de ácido zoledrónico. [20] Los pacientes que recibieron 120 mg de denosumab (en comparación con los que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico) mostraron un mayor aumento de la hipocalcemia, una mayor resistencia a los marcadores de recambio óseo uNTx, un retraso en la respuesta tanto en fracturas patológicas como espinales. compresión del cordón. [20] Sin embargo, las tasas de supervivencia para ambos grupos clínicos fueron comparables. [20]
Cáncer de mama
Los pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos tienen un riesgo significativamente mayor de complicaciones como osteopenia y osteoporosis . Aproximadamente dos de cada tres pacientes con cáncer de mama tienen receptores hormonales positivos. [24] En los últimos años, el denosumab se ha utilizado en ensayos clínicos, principalmente porque una gran población se ve afectada por complicaciones óseas entre las que tienen cáncer de mama.
252 pacientes se inscribieron en el ensayo clínico HALT-BC (también conocido como NCT00089661). Además de recibir suplementos de vitamina D y calcio, la mitad de los pacientes recibieron al azar 60 mg de denosumab mientras que la otra mitad recibió un placebo. [20] [25] Los pacientes que recibieron denosumab tuvieron un aumento en la densidad mineral ósea de la columna lumbar , una disminución en los marcadores de recambio óseo, sin cambios significativos en las tasas de supervivencia. [20]
NCT00321464 fue otro ECA de fase III . [26] Al igual que en NCT00321620 (próstata), este ensayo midió la seguridad y eficacia del denosumab frente al ácido zoledrónico . Ambos grupos mostraron tasas de supervivencia y frecuencia de eventos adversos similares. [20]
Mieloma múltiple
Los pacientes a los que se les diagnostica mieloma múltiple tienen aproximadamente un 80-100% de posibilidades de desarrollar complicaciones óseas debido a un aumento de la actividad y / o formación de osteoclastos y una disminución de la actividad de los osteoblastos. [19] [20] En un ensayo clínico en estadio II, el denosumab redujo los marcadores de recambio óseo al bloquear la vía RANKL / RANK. [20] Una vez que se completó este ensayo, 1176 pacientes con mieloma múltiple o cánceres progresivos ingresaron al ensayo clínico en estadio III (conocido como NCT00330759). [27] El objetivo principal del ensayo NCT00330759 fue comparar los efectos de los pacientes que recibieron 120 mg de denosumab en relación con los pacientes que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico. Como resultado de este ensayo, durante un período de un mes, los pacientes que recibieron denosumab tuvieron una disminución en las fracturas patológicas y la compresión de la médula espinal; sin embargo, a medida que pasaba el tiempo, parecía que denosumab había retrasado significativamente las complicaciones óseas. [20] Tanto en el cáncer de mama como en el de próstata, las pacientes de los grupos de denosumab o ácido zoledrónico parecieron tener eventos adversos y tasas de supervivencia comparables. [20]
Acetato de medroxiprogesterona
Las mujeres con menopausia a menudo han recibido varios tipos de terapias hormonales posmenopáusicas para prevenir la osteoporosis y reducir los síntomas de la menopausia. [28] El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es una progestina sintética y se usaba comúnmente como anticonceptivo o como terapia hormonal para la endometriosis u osteoporosis. Estudios recientes sugieren que el uso de MPA aumenta el riesgo de que las pacientes desarrollen cáncer de mama debido a un aumento de la expresión de RANKL. [28] El MPA provoca una inducción sustancial de RANKL en las células epiteliales de la glándula mamaria, mientras que la deleción de RANKL reduce la incidencia de cáncer de mama inducido por MPA. Por tanto, la inhibición de RANKL tiene potencial para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama. [29] [30]
Ver también
- Clúster de diferenciación
- RANGO
- Osteoprotegerina
- Osteoinmunología
Referencias
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enlaces externos
- Vía de señalización RANKL
- RANKL + Protein en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O14788 (miembro 11 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .