El factor de intercambio de nucleótidos de guanina de rap 3, también conocido como factor de intercambio activado directamente por cAMP 1 (EPAC1) o el factor de intercambio de nucleótidos de guanina regulado por AMPc I (cAMP-GEFI), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen RAPGEF3 . [5] [6] [7]
• establecimiento de la barrera endotelial • regulación de la reorganización del citoesqueleto de actina • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • regulación de la secreción de insulina • transducción de señales mediada por pequeñas GTPasas • transducción de señales de proteínas Rap • regulación positiva de la formación de sincitios por fusión de la membrana plasmática • regulación de la histona H3- Acetilación de K9 • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-serina • regulación positiva de la angiogénesis • regulación positiva de la acetilación de proteínas • regulación positiva de la exportación de proteínas desde el núcleo • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 positivo regulación de la actividad de GTPasa • angiogénesis • proliferación de la población celular • señalización mediada por cAMP • regulación positiva del ensamblaje de fibras de estrés • transducción de señales • respuesta celular a cAMP • regulación negativa de la formación de sincitios por fusión de la membrana plasmática
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
10411
223864
Ensembl
ENSG00000079337
ENSMUSG00000022469
UniProt
O95398
Q8VCC8
RefSeq (ARNm)
NM_001098531 NM_001098532 NM_006105
NM_001177810 NM_001177811 NM_144850 NM_001357630
RefSeq (proteína)
NP_001092001 NP_001092002 NP_006096
NP_001171281 NP_001171282 NP_659099 NP_001344559
Ubicación (UCSC)
Crónicas 12: 47,73 - 47,77 Mb
Crónicas 15: 97,74 - 97,77 Mb
Búsqueda en PubMed
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Como sugiere el nombre, las proteínas EPAC (EPAC1 y EPAC2 ) son una familia de sensores intracelulares para cAMP y funcionan como factores de intercambio de nucleótidos para la subfamilia Rap de pequeñas GTPasas similares a RAS .
Historia y descubrimiento
Desde el descubrimiento histórico del segundo mensajero cAMP prototípico en 1957, se han identificado tres familias de receptores cAMP eucariotas para mediar las funciones intracelulares de cAMP. Mientras que la proteína quinasa A (PKA) o la proteína quinasa dependiente de AMPc y el canal iónico regulado por nucleótidos cíclicos ( CNG y HCN ) se dieron a conocer inicialmente en 1968 y 1985 respectivamente; Los genes EPAC fueron descubiertos en 1998 de forma independiente por dos grupos de investigación. Kawasaki y col. identificaron cAMP-GEFI y cAMP-GEFII como genes novedosos enriquecidos en el cerebro utilizando un protocolo de presentación diferencial y seleccionando clones con motivo de unión a cAMP. [7] De Rooij y sus colegas realizaron una búsqueda en la base de datos de proteínas con homología de secuencia tanto para GEF para Ras y Rap1 como para sitios de unión a cAMP, lo que condujo a la identificación y posterior clonación del gen RAPGEF3 . [6] El descubrimiento de los sensores de AMPc de la familia EPAC sugiere que la complejidad y las posibles lecturas de la señalización de AMPc son mucho más elaboradas de lo que se imaginaba anteriormente. Esto se debe al hecho de que los efectos fisiológicos netos de cAMP implican la integración de vías dependientes de EPAC y PKA, que pueden actuar de forma independiente, converger sinérgicamente u oponerse entre sí en la regulación de una función celular específica. [8] [9] [10]
Gene
El gen RAPGEF3 humano está presente en el cromosoma 12 (12q13.11: 47,734,367-47,771,041). [11] De las muchas variantes de transcripción predichas , tres que están validadas en la base de datos del NCBI incluyen la variante de transcripción 1 (6.239 pb), 2 (5.773 pb) y 3 (6.003 pb). Mientras que la variante 1 codifica EPAC1a (923 aminoácidos), tanto la variante 2 como la 3 codifican EPAC1b (881 aminoácidos). [5]
Familia proteica
En los mamíferos, la familia de proteínas EPAC contiene dos miembros: EPAC1 (esta proteína) y EPAC2 ( RAPGEF4 ). Además, pertenecen a una familia más extendida de proteínas GEF específicas de Rap / Ras que también incluyen C3G ( RAPGEF1 ), PDZ-GEF1 ( RAPGEF2 ), PDZ-GEF2 ( RAPGEF6 ), Repac ( RAPGEF5 ), CalDAG-GEF1 ( ARHGEF1 ), CalDAG-FMAM3 ( ARHGEF3 ), PLCε1 ( PLCE1 ) y RasGEF1A , B , C .
Estructura de proteínas y mecanismo de activación.
Las proteínas EPAC constan de dos lóbulos / mitades estructurales conectados por la denominada región central de "conmutador". [12] El lóbulo regulador N terminal es responsable de la unión de cAMP mientras que el lóbulo C-terminal contiene la actividad del factor de intercambio de nucleótidos. En el estado basal libre de AMPc, EPAC se mantiene en una conformación autoinhibidora, en la que el lóbulo N-terminal se pliega sobre el lóbulo C-terminal, bloqueando el sitio activo. [13] [14] La unión de cAMP a EPAC induce un movimiento de bisagra entre las mitades reguladora y catalítica. Como consecuencia, el lóbulo regulador se aleja del lóbulo catalítico, liberando el sitio activo. [15] [16] Además, el cAMP también provoca cambios conformacionales dentro del lóbulo regulador que conducen a la exposición de un motivo de unión a lípidos, lo que permite la orientación adecuada de EPAC1 a la membrana plasmática. [17] [18] Los cambios entrópicamente favorables en la dinámica de las proteínas también se han implicado en la activación de EPAC mediada por AMPc. [19] [20]
Distribución tisular y localización celular.
La expresión de ARNm de EPAC1 en humanos y ratones es bastante ubicua. Según la documentación de Human Protein Atlas, el ARNm de EPAC1 es detectable en todos los tejidos humanos normales. Además, también se pueden medir niveles medios a altos de la proteína correspondiente en más del 50% de las 80 muestras de tejido analizadas. [21] En ratones, se detectan niveles altos de ARNm de EPAC1 en riñón, ovario, músculo esquelético, tiroides y ciertas áreas del cerebro. [7]
EPAC1 es una proteína multifuncional cuyas funciones celulares están estrechamente reguladas de manera espacial y temporal. EPAC1 se localiza en varias ubicaciones subcelulares durante diferentes etapas del ciclo celular. [22] A través de interacciones con una serie de socios celulares, se ha demostrado que EPAC1 forma señalesomas discretas en la membrana plasmática, [18] [23] [24] [25] envoltura nuclear, [26] [27] [28] y citoesqueleto, [29] [30] [31] donde EPAC1 regula numerosas funciones celulares.
Relevancia clínica
Los estudios basados en modelos de ratón modificados genéticamente de EPAC1 han proporcionado información valiosa para comprender las funciones in vivo de EPAC1 tanto en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas. En general, los ratones deficientes de EPAC1 o tanto de EPAC1 como de EPAC2 parecen relativamente normales sin defectos fenotípicos importantes. Estas observaciones son consistentes con el hecho de que el cAMP es una señal de respuesta al estrés importante que no es esencial para la supervivencia. Esto hace que EPAC1 sea un objetivo atractivo para la intervención terapéutica, ya que es probable que la toxicidad en el objetivo de las terapias basadas en EPAC sea baja. Hasta la fecha, los análisis genéticos y farmacológicas de EPAC1 en ratones han revelado que EPAC1 desempeña papeles importantes en tensiones cardiacas y la insuficiencia cardíaca , [32] [33] leptina resistencia y la energía de la homeostasis , [34] [35] [36] el dolor crónico , [37] [38] infección , [39] [40] metástasis del cáncer , [41] metabolismo [42] y hemostasia secundaria . [43] Curiosamente, los ratones con deficiencia de EPAC1 tienen un tiempo de coagulación prolongado y menos plaquetas sanguíneas, más jóvenes, más grandes y más sensibles a los agonistas . EPAC1 no está presente en las plaquetas maduras, pero es necesaria para la megacariopoyesis normal y la expresión posterior de varias proteínas importantes implicadas en las funciones clave de las plaquetas. [43]
Agonistas y antagonistas farmacológicos
Ha habido un interés significativo en descubrir y desarrollar pequeños moduladores específicos para proteínas EPAC para comprender mejor las funciones de la señalización de cAMP mediada por EPAC, así como para explorar el potencial terapéutico de dirigirse a proteínas EPAC. El diseño basado en la estructura que apunta a la diferencia clave entre los sitios de unión de cAMP de EPAC y PKA condujo a la identificación de un análogo de cAMP, 8-pCPT-2'-O-Me-cAMP que es capaz de activar selectivamente EPAC1. [44] [45] Otras modificaciones permitieron el desarrollo de agonistas específicos de EPAC más permeables a la membrana y metabólicamente estables . [46] [47] [48] [49]
Un esfuerzo de detección de alto rendimiento dio como resultado el descubrimiento de varios inhibidores específicos de EPAC (ESI) novedosos, [50] [51] [52] entre los cuales dos ESI actúan como antagonistas selectivos de EPAC2 con actividad insignificante hacia EPAC1. [51] También se ha informado de otro ESI, CE3F4, con una modesta selectividad para EPAC1 sobre EPAC2. [53] El descubrimiento de antagonistas específicos de EPAC representa un hito en la investigación que permite la manipulación farmacológica de la actividad de EPAC. En particular, se ha demostrado que un antagonista de EPAC , ESI-09, con excelente actividad y mínima toxicidad in vivo, es una herramienta farmacológica útil para sondear las funciones fisiológicas de las proteínas EPAC y para probar el potencial terapéutico de dirigirse a EPAC en modelos de enfermedades animales. [39] [41] [54]
Notas
Referencias
^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000079337 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022469 - Ensembl , mayo de 2017
^"Referencia de PubMed humana:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ a b"Entrez" . Gen Entrez . Consultado el 19 de junio de 2015 .
^ a bde Rooij J, Zwartkruis FJ, Verheijen MH, Cool RH, Nijman SM, Wittinghofer A, Bos JL (diciembre de 1998). "Epac es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina Rap1 activado directamente por AMP cíclico". Naturaleza . 396 (6710): 474–7. doi : 10.1038 / 24884 . PMID 9853756 . S2CID 204996248 .
^ a b cKawasaki H, Springett GM, Mochizuki N, Toki S, Nakaya M, Matsuda M, et al. (Diciembre de 1998). "Una familia de proteínas de unión a cAMP que activan directamente Rap1" . Ciencia . 282 (5397): 2275–9. doi : 10.1126 / science.282.5397.2275 . PMID 9856955 .
^Mei FC, Qiao J, Tsygankova OM, Meinkoth JL, Quilliam LA, Cheng X (marzo de 2002). "Señalización diferencial de AMP cíclico: efectos opuestos de la proteína de intercambio activada directamente por AMP cíclico y proteína quinasa dependiente de cAMP sobre la activación de la proteína quinasa B" . La revista de química biológica . 277 (13): 11497–504. doi : 10.1074 / jbc.M110856200 . PMID 11801596 .
^Cheng X, Ji Z, Tsalkova T, Mei F (julio de 2008). "Epac y PKA: una historia de dos receptores cAMP intracelulares" . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–62. doi : 10.1111 / j.1745-7270.2008.00438.x . PMC 2630796 . PMID 18604457 .
^Huston E, Lynch MJ, Mohamed A, Collins DM, Hill EV, MacLeod R, et al. (Septiembre de 2008). "EPAC y PKA permiten el control dual de AMPc sobre la translocación nuclear de ADN-PK" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (35): 12791–6. doi : 10.1073 / pnas.0805167105 . PMC 2529053 . PMID 18728186 .
^"Ensembl" . H. Gen RAPGEF3 humano . Consultado el 19 de junio de 2015 .
^Rehmann H, Das J, Knipscheer P, Wittinghofer A, Bos JL (febrero de 2006). "Estructura del factor de intercambio cíclico-sensible a AMP Epac2 en su estado autoinhibido". Naturaleza . 439 (7076): 625–8. doi : 10.1038 / nature04468 . PMID 16452984 . S2CID 4423485 .
^de Rooij J, Rehmann H, van Triest M, Cool RH, Wittinghofer A, Bos JL (julio de 2000). "Mecanismo de regulación de la familia Epac de RapGEFs dependientes de cAMP" . La revista de química biológica . 275 (27): 20829–36. doi : 10.1074 / jbc.M001113200 . PMID 10777494 .
^Rehmann H, Rueppel A, Bos JL, Wittinghofer A (junio de 2003). "Comunicación entre la región reguladora y catalítica del factor de intercambio de nucleótidos de guanina sensible a AMPc Epac" . La revista de química biológica . 278 (26): 23508–14. doi : 10.1074 / jbc.M301680200 . PMID 12707263 .
^Rehmann H, Arias-Palomo E, Hadders MA, Schwede F, Llorca O, Bos JL (septiembre de 2008). "Estructura de Epac2 en complejo con un análogo de AMP cíclico y RAP1B". Naturaleza . 455 (7209): 124–7. doi : 10.1038 / nature07187 . PMID 18660803 . S2CID 4393652 .
^Tsalkova T, Blumenthal DK, Mei FC, White MA, Cheng X (agosto de 2009). "Mecanismo de activación de Epac: análisis estructural y funcional de mutantes de bisagra Epac2 con actividades constitutivas y reducidas" . La revista de química biológica . 284 (35): 23644–51. doi : 10.1074 / jbc.M109.024950 . PMC 2749139 . PMID 19553663 .
^Li S, Tsalkova T, White MA, Mei FC, Liu T, Wang D, et al. (Mayo de 2011). "Mecanismo de activación del sensor de AMPc intracelular Epac2: cambios conformacionales inducidos por AMPc identificados por espectrometría de masas de intercambio de amida hidrógeno / deuterio (DXMS)" . La revista de química biológica . 286 (20): 17889–97. doi : 10.1074 / jbc.M111.224535 . PMC 3093864 . PMID 21454623 .
^ a bConsonni SV, Gloerich M, Spanjaard E, Bos JL (marzo de 2012). "El AMPc regula la unión mediada por el dominio DEP del factor de intercambio de nucleótidos de guanina Epac1 al ácido fosfatídico en la membrana plasmática" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (10): 3814–9. doi : 10.1073 / pnas.1117599109 . PMC 3309772 . PMID 22343288 .
^Das R, Chowdhury S, Mazhab-Jafari MT, Sildas S, Selvaratnam R, Melacini G (agosto de 2009). "Selectividad de ligando impulsada dinámicamente en dominios de unión de nucleótidos cíclicos" . La revista de química biológica . 284 (35): 23682–96. doi : 10.1074 / jbc.M109.011700 . PMC 2749143 . PMID 19403523 .
^VanSchouwen B, Selvaratnam R, Fogolari F, Melacini G (diciembre de 2011). "Papel de la dinámica en la autoinhibición y activación de la proteína de intercambio activada directamente por AMP cíclico (EPAC)" . La revista de química biológica . 286 (49): 42655–69. doi : 10.1074 / jbc.M111.277723 . PMC 3234915 . PMID 21873431 .
^"Altas de proteína humana" . RAPGEF3 . Consultado el 19 de junio de 2015 .
^Qiao J, Mei FC, Popov VL, Vergara LA, Cheng X (julio de 2002). "Localización subcelular dependiente del ciclo celular del factor de intercambio activado directamente por AMPc" . La revista de química biológica . 277 (29): 26581–6. doi : 10.1074 / jbc.M203571200 . PMID 12000763 .
^Ponsioen B, Gloerich M, Ritsma L, Rehmann H, Bos JL, Jalink K (mayo de 2009). "Control espacial directo de Epac1 por AMP cíclico" . Biología Molecular y Celular . 29 (10): 2521–31. doi : 10.1128 / MCB.01630-08 . PMC 2682048 . PMID 19273589 .
^Gloerich M, Ponsioen B, Vliem MJ, Zhang Z, Zhao J, Kooistra MR, et al. (Noviembre de 2010). "Regulación espacial de la señalización cíclica de AMP-Epac1 en la adhesión celular por proteínas ERM" . Biología Molecular y Celular . 30 (22): 5421–31. doi : 10.1128 / MCB.00463-10 . PMC 2976368 . PMID 20855527 .
^Hochbaum D, Barila G, Ribeiro-Neto F, Altschuler DL (enero de 2011). "Radixin ensambla efectores de AMPc Epac y PKA en un compartimento funcional de AMPc: papel en la proliferación celular dependiente de AMPc" . La revista de química biológica . 286 (1): 859–66. doi : 10.1074 / jbc.M110.163816 . PMC 3013045 . PMID 21047789 .
^Dodge-Kafka KL, Soughayer J, Pare GC, Carlisle Michel JJ, Langeberg LK, Kapiloff MS, Scott JD (septiembre de 2005). "La proteína quinasa A de anclaje de la proteína mAKAP coordina dos vías efectoras integradas de AMPc" . Naturaleza . 437 (7058): 574–8. doi : 10.1038 / nature03966 . PMC 1636584 . PMID 16177794 .
^Gloerich M, Bos JL (octubre de 2011). "Regulación de proteínas G pequeñas de Rap en el tiempo y el espacio". Tendencias en biología celular . 21 (10): 615–23. doi : 10.1016 / j.tcb.2011.07.001 . PMID 21820312 .
^Liu C, Takahashi M, Li Y, Dillon TJ, Kaech S, Stork PJ (agosto de 2010). "La interacción de Epac1 y Ran promueve la activación de Rap1 en la envoltura nuclear" . Biología Molecular y Celular . 30 (16): 3956–69. doi : 10.1128 / MCB.00242-10 . PMC 2916442 . PMID 20547757 .
^Mei FC, Cheng X (octubre de 2005). "Interacción entre la proteína de intercambio activada directamente por AMPc (Epac) y el citoesqueleto de microtúbulos". Biosistemas moleculares . 1 (4): 325–31. doi : 10.1039 / b511267b . PMID 16880999 .
^Sehrawat S, Cullere X, Patel S, Italiano J, Mayadas TN (marzo de 2008). "Papel de Epac1, un factor de intercambio para Rap GTPasas, en la dinámica de los microtúbulos endoteliales y la función de barrera" . Biología molecular de la célula . 19 (3): 1261–70. doi : 10.1091 / mbc.E06-10-0972 . PMC 2262967 . PMID 18172027 .
^Sehrawat S, Ernandez T, Cullere X, Takahashi M, Ono Y, Komarova Y, Mayadas TN (enero de 2011). "La regulación de AKAP9 de la dinámica de los microtúbulos promueve las propiedades de barrera endotelial inducida por Epac1" . Sangre . 117 (2): 708–18. doi : 10.1182 / blood-2010-02-268870 . PMC 3031489 . PMID 20952690 .
^Métrich M, Lucas A, Gastineau M, Samuel JL, Heymes C, Morel E, Lezoualc'h F (abril de 2008). "Epac media la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por receptor beta-adrenérgico" . Investigación de circulación . 102 (8): 959–65. doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.107.164947 . PMID 18323524 .
^Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y, et al. (Junio de 2014). "La fosforilación de fosfolamban dependiente de Epac1 media la respuesta cardíaca al estrés" . La Revista de Investigación Clínica . 124 (6): 2785–801. doi : 10.1172 / JCI64784 . PMC 4038559 . PMID 24892712 .
^Fukuda M, Williams KW, Gautron L, Elmquist JK (marzo de 2011). "Inducción de la resistencia a la leptina mediante la activación de la señalización de cAMP-Epac" . Metabolismo celular . 13 (3): 331–9. doi : 10.1016 / j.cmet.2011.01.016 . PMC 3747952 . PMID 21356522 .
^Yan J, Mei FC, Cheng H, Lao DH, Hu Y, Wei J, et al. (Marzo de 2013). "Sensibilidad a la leptina mejorada, adiposidad reducida y homeostasis de glucosa mejorada en ratones que carecen de proteína de intercambio activada directamente por la isoforma 1 del AMP cíclico" . Biología Molecular y Celular . 33 (5): 918-26. doi : 10.1128 / MCB.01227-12 . PMC 3623083 . PMID 23263987 .
^Almahariq M, Mei FC, Cheng X (febrero de 2014). "Proteínas EPAC del sensor de AMP cíclico y homeostasis energética" . Tendencias en endocrinología y metabolismo . 25 (2): 60–71. doi : 10.1016 / j.tem.2013.10.004 . PMC 3946731 . PMID 24231725 .
^Eijkelkamp N, Linley JE, Torres JM, Bee L, Dickenson AH, Gringhuis M, et al. (2013). "Un papel de Piezo2 en la alodinia mecánica dependiente de EPAC1" . Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 1682. doi : 10.1038 / ncomms2673 . PMC 3644070 . PMID 23575686 .
^Wang H, Heijnen CJ, van Velthoven CT, Willemen HL, Ishikawa Y, Zhang X, et al. (Diciembre 2013). "Equilibrar los niveles de GRK2 y EPAC1 previene y alivia el dolor crónico" . La Revista de Investigación Clínica . 123 (12): 5023–34. doi : 10.1172 / JCI66241 . PMC 3859388 . PMID 24231349 .
^ a bGong B, Shelite T, Mei FC, Ha T, Hu Y, Xu G, et al. (Noviembre de 2013). "La proteína de intercambio activada directamente por AMPc juega un papel crítico en la invasión bacteriana durante las rickettsiosis fatales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (48): 19615-20. doi : 10.1073 / pnas.1314400110 . PMC 3845138 . PMID 24218580 .
^Tao X, Mei F, Agrawal A, Peters CJ, Ksiazek TG, Cheng X, Tseng CT (abril de 2014). "El bloqueo de las proteínas de intercambio activadas directamente por AMPc conduce a una replicación reducida del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio" . Revista de Virología . 88 (7): 3902–10. doi : 10.1128 / JVI.03001-13 . PMC 3993534 . PMID 24453361 .
^ a bAlmahariq M, Chao C, Mei FC, Hellmich MR, Patrikeev I, Motamedi M, Cheng X (febrero de 2015). "La inhibición farmacológica y la eliminación genética de la proteína de intercambio activada directamente por cAMP 1 reducen la metástasis del cáncer de páncreas in vivo" . Farmacología molecular . 87 (2): 142–9. doi : 10.1124 / mol.114.095158 . PMC 4293446 . PMID 25385424 .
^Onodera Y, Nam JM, Bissell MJ (enero de 2014). "El aumento de la absorción de azúcar promueve la oncogénesis a través de las vías EPAC / RAP1 y O-GlcNAc" . La Revista de Investigación Clínica . 124 (1): 367–84. doi : 10.1172 / JCI63146 . PMC 3871217 . PMID 24316969 .
^ a bNygaard G, Herfindal L, Asrud KS, Bjørnstad R, Kopperud RK, Oveland E, et al. (Agosto de 2017). "Los ratones deficientes en Epac1 tienen fenotipo hemorrágico y trombocitos con expresión de GPIbβ disminuida" . Informes científicos . 7 (1): 8725. doi : 10.1038 / s41598-017-08975-y . PMC 5562764 . PMID 28821815 .
^Enserink JM, Christensen AE, de Rooij J, van Triest M, Schwede F, Genieser HG, et al. (Noviembre de 2002). "Un nuevo análogo de AMPc específico de Epac demuestra una regulación independiente de Rap1 y ERK". Biología celular de la naturaleza . 4 (11): 901–6. doi : 10.1038 / ncb874 . PMID 12402047 . S2CID 12593834 .
^Christensen AE, Selheim F, de Rooij J, Dremier S, Schwede F, Dao KK, et al. (Septiembre de 2003). "Mapeo de análogos de cAMP de Epac1 y cAMP quinasa. Los análogos discriminantes demuestran que Epac y cAMP quinasa actúan sinérgicamente para promover la extensión de neuritas de células PC-12" . La revista de química biológica . 278 (37): 35394–402. doi : 10.1074 / jbc.M302179200 . PMID 12819211 .
^Poppe H, Rybalkin SD, Rehmann H, Hinds TR, Tang XB, Christensen AE, et al. (Abril de 2008). "Análogos de nucleótidos cíclicos como sondas de vías de señalización". Métodos de la naturaleza . 5 (4): 277–8. doi : 10.1038 / nmeth0408-277 . PMID 18376388 . S2CID 32220309 .
^Vliem MJ, Ponsioen B, Schwede F, Pannekoek WJ, Riedl J, Kooistra MR, et al. (Septiembre de 2008). "8-pCPT-2'-O-Me-cAMP-AM: un análogo de AMPc selectivo de Epac mejorado". ChemBioChem . 9 (13): 2052–4. doi : 10.1002 / cbic.200800216 . PMID 18633951 . S2CID 10708929 .
^Holz GG, Chepurny OG, Schwede F (enero de 2008). "Análogos de AMPc selectivos de Epac: nuevas herramientas con las que evaluar las propiedades de transducción de señales de factores de intercambio de nucleótidos de guanina regulados por AMPc" . Señalización celular . 20 (1): 10-20. doi : 10.1016 / j.cellsig.2007.07.009 . PMC 2215344 . PMID 17716863 .
^Schwede F, Bertinetti D, Langerijs CN, Hadders MA, Wienk H, Ellenbroek JH, et al. (Enero de 2015). "Diseño guiado por estructura de agonistas selectivos de Epac1 y Epac2" . PLOS Biología . 13 (1): e1002038. doi : 10.1371 / journal.pbio.1002038 . PMC 4300089 . PMID 25603503 .
^Tsalkova T, Mei FC, Cheng X (2012). "Un ensayo de alto rendimiento basado en fluorescencia para el descubrimiento de proteína de intercambio activada directamente por antagonistas de AMP cíclico (EPAC)" . PLOS ONE . 7 (1): e30441. doi : 10.1371 / journal.pone.0030441 . PMC 3262007 . PMID 22276201 .
^ a bTsalkova T, Mei FC, Li S, Chepurny OG, Leech CA, Liu T y col. (Noviembre 2012). "Antagonistas específicos de isoformas de proteínas de intercambio activadas directamente por AMPc" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (45): 18613–8. doi : 10.1073 / pnas.1210209109 . PMC 3494926 . PMID 23091014 .
^Almahariq M, Tsalkova T, Mei FC, Chen H, Zhou J, Sastry SK y col. (Enero 2013). "Un nuevo inhibidor específico de EPAC suprime la migración e invasión de células de cáncer de páncreas" . Farmacología molecular . 83 (1): 122–8. doi : 10.1124 / mol.112.080689 . PMC 3533471 . PMID 23066090 .
^Courilleau D, Bisserier M, Jullian JC, Lucas A, Bouyssou P, Fischmeister R, et al. (Diciembre 2012). "Identificación de un análogo de tetrahidroquinolina como inhibidor farmacológico de la proteína de unión a AMPc Epac" . La revista de química biológica . 287 (53): 44192–202. doi : 10.1074 / jbc.M112.422956 . PMC 3531735 . PMID 23139415 .
^Zhu Y, Chen H, Boulton S, Mei F, Ye N, Melacini G y col. (Marzo de 2015). "Biochemical and caracterizaciones farmacológicos de los inhibidores de EPAC basados ESI-09: la definición de la ESI-09 "ventana terapéutica " " . Informes científicos . 5 : 9344. doi : 10.1038 / srep09344 . PMC 4366844 . PMID 25791905 .
Otras lecturas
Chen H, Wild C, Zhou X, Ye N, Cheng X, Zhou J (mayo de 2014). "Avances recientes en el descubrimiento de pequeñas moléculas dirigidas a proteínas de intercambio activadas directamente por AMPc (EPAC)" . Revista de química medicinal . 57 (9): 3651–65. doi : 10.1021 / jm401425e . PMC 4016168 . PMID 24256330 .
Gloerich M, Bos JL (2010). "Epac: definiendo un nuevo mecanismo de acción de cAMP". Revista anual de farmacología y toxicología . 50 : 355–75. doi : 10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105714 . PMID 20055708 .
Gloerich M, Bos JL (octubre de 2011). "Regulación de proteínas G pequeñas de Rap en el tiempo y el espacio". Tendencias en biología celular . 21 (10): 615–23. doi : 10.1016 / j.tcb.2011.07.001 . PMID 21820312 .
Parnell E, Palmer TM, Yarwood SJ (abril de 2015). "El futuro de las terapias dirigidas a EPAC: agonismo versus antagonismo" . Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 36 (4): 203-14. doi : 10.1016 / j.tips.2015.02.003 . PMC 4392396 . PMID 25744542 .
Schmidt M, Dekker FJ, Maarsingh H (abril de 2013). "Proteína de intercambio activada directamente por AMPc (epac): mediador de AMPc multidominio en la regulación de diversas funciones biológicas". Revisiones farmacológicas . 65 (2): 670–709. doi : 10.1124 / pr.110.003707 . PMID 23447132 . S2CID 5918666 .
Nygaard G, Herfindal L, Asrud KS, Bjørnstad R, Kopperud RK, Oveland E, et al. (Agosto de 2017). "Los ratones deficientes en Epac1 tienen fenotipo hemorrágico y trombocitos con expresión de GPIbβ disminuida" . Informes científicos . 7 (1): 8725. doi : 10.1038 / s41598-017-08975-y . PMC 5562764 . PMID 28821815 .