El protooncogén RET codifica un receptor tirosina quinasa para miembros de la familia de moléculas de señalización extracelulares del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) . [5] Las mutaciones de pérdida de función de RET están asociadas con el desarrollo de la enfermedad de Hirschsprung , [ cita requerida ] mientras que las mutaciones de ganancia de función están asociadas con el desarrollo de varios tipos de cáncer humano , incluido el carcinoma medular de tiroides , neoplasias endocrinas múltiples tipo 2A y 2B, feocromocitoma e hiperplasia paratiroidea. [ cita requerida ]
RETIRADO |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2IVS , 2IVT , 2IVU , 2IVV , 2X2K , 2X2L , 2X2M , 2X2U , 4CKI , 4CKJ , 4UX8 , 5AMN |
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Identificadores |
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Alias | RET , Ret, PTC, RET51, RET9, c-Ret, CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, RET-ELE1, ret protooncogén |
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Identificaciones externas | OMIM : 164761 MGI : 97902 HomoloGene : 7517 GeneCards : RET |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 10 (humano) [1] |
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| Banda | 10q11.21 | Comienzo | 43,077,064 pb [1] |
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Final | 43,130,351 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 6 (ratón) [2] |
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| Banda | 6 F1 | 6 55,86 cm | Comienzo | 118,151,745 pb [2] |
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Final | 118.197.718 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • Actividad de transferasa • Unión de nucleótidos • Unión de iones de calcio • Actividad de proteína quinasa • Actividad de quinasa • GO: 0001948 Unión de proteínas • Actividad de proteína tirosina quinasa • Unión de ATP • Actividad del receptor de señalización • Receptor transmembrana Actividad de la proteína tirosina quinasa • Receptor tirosina quinasa • Receptor de señalización transmembrana actividad
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Componente celular | • componente integral de la membrana • endosoma • intracelular membrana delimitada-orgánulo • membrana • complejo receptor • componente integral de la membrana plasmática • axón • neuronal cuerpo celular • dendrita • principios endosoma • membrana balsa • endosoma membrana • plasma membrana • citosol • plasma membrana de proteínas complejo • citoplasma
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Proceso biológico | • respuesta celular al ácido retinoico • desarrollo de la yema ureteral • la formación del tubo epitelial embrionaria • proteína de membrana proteólisis • fosforilación • transmembrana de proteína tirosina quinasa del receptor vía de señalización • regulación positiva de la migración celular • adhesión célula-célula neurona • desarrollo del sistema nervioso • neurona maduración • positivo regulación del desarrollo del glomérulo metanéfrico • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • regulación de la axonogénesis • fosforilación de proteínas • desarrollo del sistema nervioso entérico • regulación positiva de la vía de señalización apoptótica extrínseca en ausencia de ligando • regulación de la adhesión celular • migración de linfocitos a órganos linfoides • adhesión celular • regulación positiva de la expresión génica • maduración del uréter • respuesta al dolor • desarrollo de la retina en el ojo con cámara • migración de las células de la cresta neural • diferenciación neuronal • regulación positiva del tamaño celular • regulación positiva del desarrollo de la proyección neuronal • intestino medio posterior d desarrollo • regulación positiva de la adhesión celular mediada por integrina • inervación • regulación positiva de la maduración neuronal • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en el proceso apoptótico • respuesta al fármaco • transducción de señales • adhesión celular homofílica a través de moléculas de adhesión a la membrana plasmática • morfogénesis del parche de Peyer • peptidil-tirosina fosforilación • MAPK cascada • axón orientación • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-serina de la proteína STAT • activación de la actividad MAPK • glial vía de señalización del receptor del factor neurotrófico derivado de células • regulación positiva de la cascada MAPK • regulación positiva de la proteína quinasa B señalización • regulación negativa de la transducción de señales • diferenciación celular • regulación negativa del proceso apoptótico • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • neurogénesis
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_000323 NM_020629 NM_020630 NM_020975 NM_001355216 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_065681 NP_066124 NP_001342145 NP_066124.1 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 10: 43,08 - 43,13 Mb | Crónicas 6: 118,15 - 118,2 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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RET es una abreviatura de "reorganizado durante la transfección ", ya que se descubrió originalmente que la secuencia de ADN de este gen se reorganiza dentro de una línea celular de fibroblastos 3T3 después de su transfección con ADN tomado de células de linfoma humano . [6] El gen humano RET está localizado en el cromosoma 10 (10q11.2) y contiene 21 exones . [7]
El empalme alternativo natural del gen RET da como resultado la producción de 3 isoformas diferentes de la proteína RET. RET51, RET43 y RET9 contienen 51, 43 y 9 aminoácidos en su cola C-terminal respectivamente. [8] Las funciones biológicas de las isoformas RET51 y RET9 son las más estudiadas in vivo, ya que son las isoformas más comunes en las que se produce la RET.
Común a cada isoforma es una estructura de dominio . Cada proteína se divide en tres dominios: un dominio extracelular N-terminal con cuatro repeticiones de tipo cadherina y una región rica en cisteína , un dominio transmembrana hidrófobo y un dominio de tirosina quinasa citoplasmática , que se divide mediante una inserción de 27 aminoácidos . Dentro del dominio de tirosina quinasa citoplasmática , hay 16 tirosinas (Tyrs) en RET9 y 18 en RET51. Tyr1090 y Tyr1096 están presentes solo en la isoforma RET51. [9]
El dominio extracelular de RET contiene nueve sitios de N-glicosilación . Se informa que la proteína RET completamente glicosilada tiene un peso molecular de 170 kDa, aunque no está claro a qué isoforma se refiere este peso molecular. [10]
RET es el receptor de ligandos de la familia GDNF (GFL). [11]
Para activar RET, GFLs primera necesidad de formar un complejo con un glicosilfosfatidilinositol -anclada (GPI) co-receptor . Los correceptores en sí mismos se clasifican como miembros de la familia de proteínas del receptor GDNF-α (GFRα). Diferentes miembros de la familia GFRa ( GFRα1 , GFRa2 , GFRa3 , GFRα4 ) exhiben una actividad de unión específicas por GFLs específica. [12] Tras la formación del complejo GFL-GFRα, el complejo reúne dos moléculas de RET, lo que desencadena la trans-autofosforilación de residuos de tirosina específicos dentro del dominio de tirosina quinasa de cada molécula de RET. Se ha demostrado que Tyr900 y Tyr905 dentro del bucle de activación ( bucle A) del dominio quinasa son sitios de autofosforilación mediante espectrometría de masas . [13] La fosforilación de Tyr905 estabiliza la conformación activa de la quinasa, que, a su vez, da como resultado la autofosforilación de otros residuos de tirosina ubicados principalmente en la región de la cola C-terminal de la molécula. [9]
Dímero RET tomado de la estructura cristalina
2IVT
La estructura que se muestra a la izquierda se tomó del código del banco de datos de proteínas 2IVT . [5] La estructura es la de un dímero formado entre dos moléculas de proteína, cada una de las cuales abarca los aminoácidos 703-1012 de la molécula de RET, cubriendo el dominio de tirosina quinasa intracelular de RET . Una molécula de proteína, la molécula A, se muestra en amarillo y la otra, la molécula B, en gris. El bucle de activación es de color púrpura y los residuos de tirosina seleccionados en verde. Parte del bucle de activación de la molécula B está ausente.
Se ha demostrado que la fosforilación de Tyr981 y las tirosinas adicionales Tyr1015, Tyr1062 y Tyr1096, no cubiertas por la estructura anterior, son importantes para el inicio de los procesos de transducción de señales intracelulares .
Los ratones deficientes en GDNF, GFRα1 o la propia proteína RET presentan defectos graves en el desarrollo del riñón y del sistema nervioso entérico . Esto implica que la transducción de la señal RET es clave para el desarrollo de los riñones normales y el sistema nervioso entérico . [9]
La activación de mutaciones puntuales en RET puede dar lugar al síndrome de cáncer hereditario conocido como neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2). [14] Hay tres subtipos según la presentación clínica: MEN 2A, MEN 2B y carcinoma medular de tiroides familiar (FMTC). [15] Existe un alto grado de correlación entre la posición de la mutación puntual y el fenotipo de la enfermedad.
Los reordenamientos cromosómicos que generan un gen de fusión, que dan como resultado la yuxtaposición de la región C-terminal de la proteína RET con una porción N-terminal de otra proteína, también pueden conducir a la activación constitutiva de la quinasa RET. Estos tipos de reordenamientos se asocian principalmente con el carcinoma papilar de tiroides (PTC) donde representan el 10-20% de los casos, y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) donde representan el 2% de los casos. Se han descrito varios socios de fusión en la literatura, y los más comunes en ambos tipos de cáncer incluyen KIF5B , CCDC6 y NCOA4 .
Mientras que los inhibidores multicinasas más antiguos, como cabozantinib o vandetanib, mostraron una eficacia modesta para atacar las neoplasias malignas impulsadas por RET, los inhibidores selectivos más nuevos (como selpercatinib y pralsetinib ) han mostrado una actividad significativa tanto en mutaciones como en fusiones. Los resultados del ensayo LIBRETTO-001 que estudia selpercatinib mostraron una supervivencia libre de progresión de 17,5 meses en el CPCNP positivo para RET previamente tratado y de 22 meses para los cánceres de tiroides positivos para RET, lo que motivó la aprobación de la FDA para ambas indicaciones en mayo de 2020. Se están desarrollando varios otros inhibidores selectivos de RET, incluido TPX-0046, un inhibidor macrocíclico de RET y Src destinado a inhibir mutaciones que proporcionan resistencia a los inhibidores actuales.
La base de datos de variantes del gen RET de la Universidad de Utah identifica (a noviembre de 2014) 166 mutaciones implicadas en MEN2 .
Se ha demostrado que el protooncogén RET interactúa con:
- DOK1 , [16]
- DOK5 , [17] [18]
- Receptor alfa 1 de la familia GDNF , [19] [20]
- GRB10 , [21]
- GRB7 , [22]
- Grb2 , [21] [23]
- SHC1 , [23] [24] y
- STAT3 . [25] [26] [27]