La resistina, también conocida como factor secretor específico del tejido adiposo (ADSF) o proteína rica en cisteína secretada específica mieloide regulada por C / EBP (XCP1), es una hormona peptídica rica en cisteína derivada del tejido adiposo que en los seres humanos está codificada por la RETN gen . [5]
• regulación positiva de la migración de las células del músculo liso • respuesta a la insulina • regulación positiva de la secreción de progesterona • respuesta al estímulo mecánico • envejecimiento • regulación positiva del proceso metabólico del colágeno • diferenciación de las células grasas • regulación positiva de la transmisión sináptica • regulación negativa de la conducta alimentaria • positiva regulación de la proliferación de células de músculo liso • desgranulación de neutrófilos • regulación de la actividad del receptor de señalización • proceso biológico • transducción de señales
En primates , cerdos y perros, la resistina es secretada por células inmunes y epiteliales , mientras que, en roedores, es secretada por tejido adiposo. La longitud de la resistina pre-péptido en humanos es de 108 amino ácidos residuos y en el ratón y la rata es 114 aa; el peso molecular es ~ 12,5 kDa . La resistina es una hormona derivada del tejido adiposo (similar a una citocina ) cuyo papel fisiológico ha sido objeto de mucha controversia con respecto a su implicación con la obesidad y la diabetes mellitus tipo II ( DM2 ). [6]
Se ha demostrado que la resistina causa "niveles altos de colesterol 'malo' ( lipoproteína de baja densidad o LDL), lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca [...] la resistina aumenta la producción de LDL en las células hepáticas humanas y también degrada los receptores de LDL en El hígado . Como resultado, el hígado es menos capaz de eliminar el colesterol "malo" del cuerpo. La resistina acelera la acumulación de LDL en las arterias , lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca. [...] La resistina tiene un impacto adverso en los efectos de las estatinas , el principal fármaco reductor del colesterol utilizado en el tratamiento y la prevención de las enfermedades cardiovasculares ". [7]
Descubrimiento
La resistina fue descubierta en 2001 por el grupo del Dr. Mitchell A. Lazar de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . [8] Se le llamó "resistina" debido a la resistencia a la insulina observada en ratones inyectados con resistina. Se descubrió que la resistina se produce y se libera del tejido adiposo para cumplir funciones endocrinas probablemente involucradas en la resistencia a la insulina . Esta idea surge principalmente de estudios que demuestran que los niveles de resistina sérica aumentan con la obesidad en varios sistemas modelo (humanos, ratas y ratones ). [8] [9] [10] [11] [12] Desde estas observaciones, más investigaciones han relacionado la resistina con otros sistemas fisiológicos como la inflamación y la homeostasis energética . [13] [14] [15]
Este artículo analiza la investigación actual que propone vincular la resistina con la inflamación y la homeostasis energética, incluido su supuesto papel en la resistencia a la insulina en sujetos obesos, un tema revisado por Vidal-Puig y O'Rahilly en 2001, [16] y por MA Lazar en 2007. . [17]
Inflamación
La inflamación es la primera respuesta inmune innata a la infección o irritación resultante de la acumulación de leucocitos ( neutrófilos , mastocitos , etc.) y su secreción de sustancias químicas inflamatorias y biogénicas como histamina , prostaglandina y citocinas proinflamatorias . Como se ha citado, se ha descubierto recientemente que la resistina también participa en la respuesta inflamatoria. [18] [19] [20] [21]
En apoyo adicional de su perfil inflamatorio, se ha demostrado que la resistina aumenta los eventos transcripcionales, lo que lleva a una mayor expresión de varias citocinas proinflamatorias que incluyen (pero no se limitan a) interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL- 6), interleucina-12 (IL-12) y factor de necrosis tumoral α ( TNF-α ) en una forma mediada por NF-κB (factor nuclear kappa-potenciador de cadena ligera de células B activadas mediada). [22] [23] También se ha demostrado que la resistina regula al alza la molécula de adhesión intercelular 1 ( ICAM1 ), la molécula de adhesión celular vascular 1 ( VCAM1 ) y el ligando 2 de quimiocinas (motivo CC) ( CCL2 ), todos los cuales están ocupados en Vías quimiotácticas implicadas en el reclutamiento de leucocitos a los sitios de infección. [24] La resistina en sí puede ser regulada positivamente por interleucinas y también por antígenos microbianos como el lipopolisacárido , [25] que son reconocidos por los leucocitos. En conjunto, dado que la resistina tiene fama de contribuir a la resistencia a la insulina, resultados como los mencionados sugieren que la resistina puede ser un vínculo en la conocida asociación entre la inflamación y la resistencia a la insulina. [26]
De acuerdo, se espera que, si la resistina sirve como un vínculo entre la obesidad y la DM2 y al mismo tiempo contribuye a la respuesta inflamatoria, entonces también deberíamos observar aumentos proporcionales en la inflamación crónica en asociación con la obesidad y la resistencia a la insulina. De hecho, datos recientes han demostrado que esta posibilidad es efectivamente el caso al demostrar correlaciones positivas entre la obesidad, la resistencia a la insulina y la inflamación crónica, [27] [28] que se cree que está dirigida en parte por la señalización de resistina. Esta idea ha sido cuestionada recientemente por un estudio que muestra que los niveles elevados de resistina en personas con enfermedad renal crónica están asociados con una función renal disminuida e inflamación, pero no con la resistencia a la insulina. [29] No obstante, con respecto a la resistina y la respuesta inflamatoria, podemos concluir que la resistina de hecho tiene características de una citocina proinflamatoria y podría actuar como un nodo clave en enfermedades inflamatorias con o sin resistencia a la insulina asociada.
Esta adipocina se asocia con marcadores de inflamación en el plasma seminal y las concentraciones de resistina seminal se correlacionan positivamente con las de mediadores proinflamatorios como la interleucina-6 (IL-6), la elastasa y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Durante la inflamación, las concentraciones de citocinas y ROS aumentan, y esto puede tener un efecto deletéreo sobre la función reproductora masculina. [30] un estudio reiteró que había una correlación negativa entre las concentraciones de resistina seminal y la motilidad y vitalidad espermática (las concentraciones seminales de resistina eran significativamente más altas en casos de espermia leucocitaria o si los pacientes eran fumadores) [31]
Obesidad y resistencia a la insulina
Argumentos para
Gran parte de la hipótesis sobre el papel de la resistina en el metabolismo energético y la DM2 puede derivarse de estudios que muestran fuertes correlaciones entre la resistina y la obesidad. La creencia subyacente entre quienes apoyan esta teoría es que los niveles de resistina en suero aumentarán con el aumento de la adiposidad . [9] [15] [32] [33] Por el contrario, se ha encontrado que los niveles de resistina sérica disminuyen con la disminución de la adiposidad después del tratamiento médico . [34] Específicamente, la obesidad central (tejido adiposo de la cintura) parece ser la región principal del tejido adiposo que contribuye al aumento de los niveles de resistina sérica. [35] Este hecho tiene implicaciones significativas considerando el vínculo bien entendido entre la obesidad central y la resistencia a la insulina, dos peculiaridades marcadas de la DM2. [10] [36]
Aunque parece que los niveles de resistina aumentan con la obesidad, ¿podemos concluir entonces que tales aumentos de resistina sérica son responsables de la resistencia a la insulina que parece estar asociada con un aumento de la adiposidad? Muchos investigadores en sus respectivos estudios han demostrado que este es de hecho el caso al encontrar correlaciones positivas entre los niveles de resistina y la resistencia a la insulina . [37] [38] [39] [40] Este descubrimiento está respaldado por estudios que confirman una correlación directa entre los niveles de resistina y los sujetos con DM2. [8] [32] [41] [42] Si la resistina contribuye a la patogénesis de la resistencia a la insulina en la DMT2, entonces el diseño de fármacos para promover la disminución de la resistina sérica en sujetos con DMT2 podría brindar inmensos beneficios terapéuticos. [43]
Argumentos en contra
La cantidad de evidencia que respalda la teoría del vínculo de la resistina entre la obesidad y la DM2 es enorme. [ cita requerida ] Sin embargo, esta teoría carece de apoyo de toda la comunidad científica , ya que el número de estudios que presentan evidencia en su contra continúa expandiéndose. [44] [45] [46] Dichos estudios han encontrado concentraciones séricas significativamente reducidas de resistina con aumento de la adiposidad , [47] [48] [49] lo que sugiere no solo que la resistina está regulada a la baja en sujetos obesos, sino también que la disminución de los niveles de resistina puede contribuyen a los vínculos entre la obesidad y la DM2. También se han presentado datos que contradicen la idea de que la pérdida de peso coincide con la disminución de las concentraciones séricas de resistina; en cambio, dichos estudios informan que la pérdida de peso está asociada con aumentos marcados en la resistina sérica. [22] La idea de que la resistina vincula la obesidad con la DM2 está ahora bajo aún más escrutinio, ya que investigaciones recientes han confirmado la expresión ubicua de resistina en muchos tejidos, en lugar de los únicos característicos de la obesidad, como los adipocitos.
Aunque casi tantos científicos se oponen a la teoría como quienes la apoyan, hay evidencia suficiente para apoyar la idea de que la resistina tiene algún papel definido de manera incompleta en la homeostasis energética , al tiempo que demuestra propiedades que ayudan a incitar respuestas inflamatorias a los sitios de infección .
Estructura
Resistir
Identificadores
Símbolo
Resistir
Pfam
PF06954
InterPro
IPR009714
SCOP2
1rgx / SCOPe / SUPFAM
Superfamilia OPM
384
Proteína OPM
1rgx
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam
estructuras / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
resumen de estructura
Las estructuras cristalinas de resistina revelan una composición inusual de varias subunidades que se mantienen unidas por interacciones no covalentes que forman su estructura. La estructura cristalina muestra un ensamblaje multimérico que consiste en enlaces disulfuro formadores de hexámeros. Cada subunidad de proteína comprende un dominio de "cabeza" sándwich beta rico en disulfuro carboxi-terminal y un segmento de "cola" de hélice alfa amino-terminal. Los segmentos de hélice alfa se asocian para formar espirales de tres hebras, y los enlaces disulfuro intercadena expuestos a la superficie median la formación de hexámeros de cola a cola. El dominio globular de la resistina contiene cinco enlaces disulfuro (Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75 y Cys62-Cys77). Esto sugiere que se conservará el patrón de disulfuro.
Los enlaces disulfuro entre cadenas de la resistina y la molécula similar a la resistina β (RELMß) son novedosos porque son altamente solventes cuando se exponen, oscilando entre el 84,6% y el 89,5%. Una exposición promedio a solventes para todos los enlaces disulfuro es del 9.9% y del 16.7% para 1.209 enlaces disulfuro entre cadenas. Por lo tanto, los enlaces disulfuro más descubiertos que se encuentran para las proteínas intactas son los disulfuros de resistina en alta resolución.
Un mutante de resistina Cys6Ser fue sustancialmente más potente a baja concentración y tuvo un efecto mayor que la resistina de tipo salvaje a alta concentración. Este resultado sugiere que el procesamiento de los enlaces disulfuro intertrimer puede reflejar un paso obligatorio hacia la activación. Otros resultados también sugieren que tanto la resistina mutante de Cys6Ser como la de tipo salvaje se dirigen principalmente al hígado.
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enlaces externos
Resistin en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .