Ribociclib , vendido bajo la marca Kisqali , [1] es un inhibidor de ciclina D1 / CDK4 y CDK6 , y se usa para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama . [2] También se está estudiando como tratamiento para otros cánceres resistentes a los medicamentos. [3] Fue desarrollado por Novartis y Astex Pharmaceuticals . [4]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Kisqali |
Otros nombres | LEE 011 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a617008 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Por vía oral (tabletas) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Desconocido |
Enlace proteico | ~ 70% |
Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 ) |
Vida media de eliminación | 32,0 (29,7–54,7) horas |
Excreción | 69% heces, 23% orina |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tarjeta de información ECHA | 100.234.566 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 30 N 8 O |
Masa molar | 434,548 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Usos médicos
Ribociclib fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . (FDA) en marzo de 2017. [5] Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en agosto de 2017. [6] Fue aprobado para su uso en el NHS por NICE en febrero 2021. [1] [7] Se puede usar en combinación con un inhibidor de la aromatasa (como el letrozol ) para tratar cánceres de mama avanzados o metastásicos con HR positivo , HER2 negativo o cáncer de mama avanzado . [5] [6] [8]
En el ensayo clínico relevante para la aprobación del fármaco, el ribociclib mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (SSP), es decir, el período de tiempo en que el cáncer no empeoró. Para los pacientes que recibieron placebo más letrozol, la SSP fue de 16 meses en promedio, mientras que con ribociclib más letrozol, la SSP fue de 25 meses a partir del análisis de enero de 2017. [6] Está previsto que el estudio se ejecute hasta septiembre de 2020. [9]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes en los estudios fueron la disminución del recuento de células sanguíneas , principalmente neutropenia (en el 75% de los pacientes, en comparación con el 5% con placebo), pero también anemia (18% frente al 5%). Los trastornos gastrointestinales también fueron comunes, por ejemplo, náuseas (52% frente a 29%) y diarrea (35% frente a 22%), al igual que la alopecia (33% frente a 16%). El fármaco también aumenta el intervalo QT y las enzimas hepáticas ( alanina transaminasa , aspartato transaminasa ). [2] [6]
Interacciones
Dado que el ribociclib es metabolizado principalmente por la enzima hepática CYP3A4 , los inhibidores de esta enzima aumentan sus concentraciones en el organismo y podrían potenciar los efectos secundarios y la toxicidad. Ejemplos de tales inhibidores incluyen ketoconazol y medicamentos antimicóticos similares, ritonavir , claritromicina y pomelo . Por el contrario, los fármacos que inducen CYP3A4, como la rifampicina y la hierba de San Juan , pueden disminuir las concentraciones de ribociclib. [2] [6]
El ribociclib en sí es un inhibidor de CYP3A4 de moderado a fuerte y, por lo tanto, puede aumentar las concentraciones de otros fármacos que comparten este metabolismo, como se ha demostrado con el midazolam . También inhibe una serie de proteínas transportadoras y, por tanto, teóricamente podría interferir con el transporte de otros fármacos en el organismo. También podría amplificar la prolongación del intervalo QT de otros fármacos como los antiarrítmicos , la claritromicina y el haloperidol . [2] [6]
Farmacología
Mecanismo de acción
Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6 son enzimas que se ha demostrado que promueven la división y multiplicación celular tanto en células normales como cancerosas. Muchas células cancerosas han mostrado anomalías que aumentan la actividad de la CDK, lo que lleva a la inactivación de ciertos genes supresores de tumores . [3] [10]
Cuando se usa en combinación con otros medicamentos, como un inhibidor de ALK o MEK , se ha demostrado que el ribociclib tiene un efecto sinérgico, lo que resulta en mejores respuestas. [11] [12] Nuevamente, esto es probablemente el resultado de una " diafonía " entre las vías de señalización. El simple hecho de bloquear una vía en la tumorigénesis del cáncer a veces puede resultar en una "compensación tumoral", donde el tumor compensa la vía de señalización bloqueada utilizando otras vías para sobrevivir. Al bloquear varias vías a la vez, se cree que el tumor es menos capaz de compensar y, a menudo, se observa una mayor respuesta antitumoral. Se ha demostrado que el uso de ribociclib en combinación con otros agentes reduce el desarrollo de resistencia a estos agentes. [3] En otras palabras, el desarrollo de resistencia a los medicamentos por parte del cáncer se puede mitigar con la adición de ribociclib al régimen terapéutico.
Farmacocinética
No se ha determinado el porcentaje de ribociclib absorbido en el intestino. Los niveles más altos en plasma sanguíneo se alcanzan después de una a cuatro horas; y después de dosis repetidas, las concentraciones en estado estacionario se alcanzan después de aproximadamente ocho días. La ingesta de alimentos no tiene ningún efecto sobre las tasas de absorción. Cuando está en el torrente sanguíneo, aproximadamente el 70% de ribociclib se une a las proteínas plasmáticas . [2] [6]
La sustancia es metabolizada principalmente por CYP3A4 y posteriormente por varias enzimas de fase II , lo que da lugar a un gran número de metabolitos. Aquellos con concentraciones de plasma sanguíneo más altas en humanos se denominan CCI284 (un producto de N - hidroxilación no especificado ), LEQ803 (el producto de N - desmetilación ) y M1 (un glucurónido ). Todos los metabolitos tienen una actividad clínica insignificante. [2] [6]
Ribociclib tiene una ligera tendencia a acumularse en el cuerpo. Se elimina con una vida media biológica promedio de 32 horas, principalmente (69%) a través de las heces, pero también (23%) a través de la orina. El fármaco inalterado representa el 17% de la sustancia en las heces y el 12% de la sustancia en la orina, siendo el resto metabolitos. [2] [6]
Investigar
A septiembre de 2017[actualizar], el ribociclib se encuentra en fase II de desarrollo para varias indicaciones, que incluyen liposarcoma , [13] carcinoma de endometrio [14] y tumores neuroendocrinos del intestino anterior . [15]
Química
Ribociclib se usa en forma de sal tartrato . Es un polvo cristalino ligeramente higroscópico de color amarillo a marrón que es soluble en ácidos acuosos. [dieciséis]
Ver también
- Palbociclib , un fármaco con mecanismo e indicaciones similares
Referencias
- ^ a b "Miles de pacientes con cáncer de mama para tener acceso de rutina a la combinación de medicamentos aprobados por NICE | Noticias y características | Noticias" . AGRADABLE . Consultado el 8 de marzo de 2021 .
- ^ a b c d e f g Información sobre medicamentos profesionales de la FDA sobre Kisqali. Consultado el 8 de septiembre de 2017.
- ^ a b c Samson K (2014). "Inhibidor de LEE011 CDK que muestra una promesa temprana en los cánceres resistentes a los medicamentos". Tiempos de Oncología . 36 (3): 39–40. doi : 10.1097 / 01.COT.0000444043.33304.c1 .
- ^ "Novartis LEE011 (ribociclib) obtuvo la revisión de prioridad de la FDA para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado HR + / HER2-" . Novartis . 2016-11-01.
- ^ a b La FDA aprueba Novartis Kisqali para la terapia combinada contra el cáncer de mama. Marzo de 2017
- ^ a b c d e f g h yo "Kisqali: EPAR - Información de producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . 2017-08-31.
- ^ "Medicamento que prolonga la vida para el cáncer de mama incurable aprobado para uso del NHS" . el guardián . 2021-02-26 . Consultado el 8 de marzo de 2021 .
- ^ "Ribociclib (Kisqali) | Información sobre el cáncer | Cancer Research UK" . www.cancerresearchuk.org . Consultado el 8 de marzo de 2021 .
- ^ Número de ensayo clínico NCT01958021 para "Estudio de la eficacia y seguridad de LEE011 en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. (MONALEESA-2)" en ClinicalTrials.gov
- ^ Kim S, Loo A, Chopra R, Caponigro G, Huang A, Vora S, et al. (2014). "Resumen PR02: LEE011: un inhibidor selectivo de molécula pequeña, biodisponible por vía oral, de CDK4 / 6, reactivación de Rb en el cáncer". Terapéutica del cáncer molecular . 12 (11_Suplemento): PR02. doi : 10.1158 / 1535-7163.TARG-13-PR02 .
- ^ Sosman JA, Kittaneh M, Lolkema MP, Postow MA, Schwartz G, Franklin C, et al. (2014). "Un estudio de fase 1b / 2 de LEE011 en combinación con binimetinib (MEK162) en pacientes con melanoma mutante NRAS : actividad clínica alentadora temprana" . Revista de Oncología Clínica . 32 (15 Suppl): 9009. doi : 10.1200 / jco.2014.32.15_suppl.9009 .
- ^ Wood AC, Krytska K, Ryles H, Sano R, Li N, King F, et al. (2014). "Resumen 1000: la inhibición de combinación de CDK4 / 6 y ALK demuestra sinergia en el objetivo contra el neuroblastoma". Investigación del cáncer . 74 (Suplemento 19): 1000. doi : 10.1158 / 1538-7445.AM2014-1000 .
- ^ Número de ensayo clínico NCT03096912 para "Un estudio que evalúa la eficacia y seguridad de Ribociclib en pacientes con liposarcoma avanzado bien / Dediferenciado" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT03008408 para el "Estudio de ribociclib (LEE011), everolimus y letrozol, en pacientes con carcinoma endometrial avanzado o recurrente" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT02420691 para "LEE011 en tumores neuroendocrinos de origen del intestino anterior" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Kisqali: EPAR - Informe de evaluación pública" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . 2017-08-31.
enlaces externos
- "Ribociclib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Succinato de ribociclib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.