La anulación de Robinson es una reacción química utilizada en química orgánica para la formación de anillos. Fue descubierto por Robert Robinson en 1935 como un método para crear un anillo de seis miembros formando tres nuevos enlaces carbono-carbono. [1] El método utiliza una cetona y una metilvinilcetona para formar una cetona α, β-insaturada en un anillo de ciclohexano mediante una adición de Michael seguida de una condensación aldólica . Este procedimiento es uno de los métodos clave para formar sistemas de anillos fusionados.
Anulación de Robinson | |
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Lleva el nombre de | Robert Robinson |
Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | anulación de robinson |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000380 |
La formación de ciclohexenona y derivados son importantes en química por su aplicación a la síntesis de muchos productos naturales y otros compuestos orgánicos interesantes como antibióticos y esteroides . [2] Específicamente, la síntesis de cortisona se completa mediante el uso de la anulación de Robinson. [3]
El artículo inicial sobre la anulación de Robinson fue publicado por William Rapson y Robert Robinson mientras Rapson estudiaba en Oxford con el profesor Robinson. Antes de su trabajo, las síntesis de ciclohexenona no se derivaban del componente cetona α, β-insaturada. Los enfoques iniciales acoplaron la metilvinilcetona con un naftol para dar un naftolóxido, pero este procedimiento no fue suficiente para formar la ciclohexenona deseada. Esto se atribuyó a condiciones inadecuadas de la reacción. [1]
Robinson y Rapson encontraron en 1935 que la interacción entre ciclohexanona y cetona α, β-insaturada producía la ciclohexenona deseada. Sigue siendo uno de los métodos clave para la construcción de compuestos de anillo de seis miembros. Dado que se usa tan ampliamente, hay muchos aspectos de la reacción que se han investigado, como las variaciones de los sustratos y las condiciones de reacción, como se describe en la sección de alcance y variaciones. [4] Robert Robinson ganó el Premio Nobel de Química en 1947 por su contribución al estudio de los alcaloides. [5]
Mecanismo de reacción
El procedimiento original de la anulación de Robinson comienza con el ataque nucleofílico de una cetona en una reacción de Michael sobre una vinilcetona para producir el aducto de Michael intermedio. El cierre posterior del anillo de tipo aldol conduce al cetoalcohol, que luego es seguido por la deshidratación para producir el producto de anulación.
En la reacción de Michael, la cetona es desprotonada por una base para formar un nucleófilo enolato que ataca al aceptor de electrones (en rojo). Este aceptor es generalmente una cetona α, β-insaturada, aunque también pueden funcionar aldehídos , derivados ácidos y compuestos similares (ver alcance). En el ejemplo que se muestra aquí, la regioselectividad viene dictada por la formación del enolato termodinámico. Alternativamente, la regioselectividad se controla a menudo usando una β-dicetona o β-cetoéster como componente enolato, ya que se favorece fuertemente la desprotonación en el carbono flanqueado por los grupos carbonilo. La condensación aldólica intramolecular tiene lugar entonces de tal manera que instala el anillo de seis miembros. En el producto final, los tres átomos de carbono del sistema α, β-insaturado y el carbono α de su grupo carbonilo forman el puente de cuatro carbonos del anillo recién instalado.
Para evitar una reacción entre el enolato original y el producto de ciclohexenona , el aducto de Michael inicial a menudo se aísla primero y luego se cicla para dar la octalona deseada en un paso separado. [6]
Estereoquímica
Se han completado estudios sobre la formación de hidroxi cetonas en el esquema de reacción de anulación de Robinson. El compuesto trans se ve favorecido debido a los efectos antiperiplanar de la condensación aldólica final en reacciones controladas cinéticamente. Sin embargo, también se ha encontrado que la ciclación puede proceder en orientación sinclinal. La siguiente figura muestra las tres posibles vías estereoquímicas, asumiendo un estado de transición de silla. [7]
Se ha postulado que la diferencia en la formación de estos estados de transición y sus productos correspondientes se debe a interacciones de solventes. Scanio descubrió que cambiar el disolvente de la reacción de dioxano a DMSO da una estereoquímica diferente en el paso D anterior. Esto sugiere que la presencia de disolventes próticos o apróticos da lugar a diferentes estados de transición. [8]
Clasificación mecanicista
La anulación de Robinson es un ejemplo notable de una clase más amplia de transformaciones químicas denominadas reacciones de tándem Michael-aldol, que combinan secuencialmente la adición de Michael y la reacción aldólica en una sola reacción. Como es el caso con la anulación de Robinson, la adición de Michael generalmente ocurre primero para unir los dos reactivos, luego la reacción aldólica procede intramolecularmente para generar el sistema de anillo en el producto. Normalmente se generan anillos de cinco o seis miembros.
Alcance y variaciones
Condiciones de reacción
Aunque la anulación de Robinson se realiza generalmente en condiciones básicas, las reacciones se han realizado en una variedad de condiciones. Heathcock y Ellis informan resultados similares al método catalizado con base que usa ácido sulfúrico . [2] La reacción de Michael puede ocurrir en condiciones neutrales a través de una enamina . Se puede calentar una base de Mannich en presencia de la cetona para producir el aducto de Michael. [6] Se ha informado sobre la preparación satisfactoria de compuestos utilizando los métodos de anulación de Robinson. [9]
El aceptador de Michael
Un aceptor de Michael típico es una cetona α, β-insaturada, aunque los aldehídos y los derivados ácidos también funcionan. Además, Bergmann et al. informa que se pueden utilizar como aceptores donantes como nitrilos , compuestos nitro, sulfonas y ciertos hidrocarburos . [10] En general, los aceptores de Michael son olefinas activadas como las que se muestran a continuación, donde EWG se refiere a un grupo atractor de electrones como ciano, ceto o éster, como se muestra.
Reacción de wichterle
La reacción de Wichterle es una variante de la anulación de Robinson que reemplaza la metilvinilcetona con 1,3-dicloro- cis -2-buteno. Esto da un ejemplo del uso de un aceptor de Michael diferente de la cetona α, β-insaturada típica. El 1,3-dicloro- cis -2-buteno se emplea para evitar una polimerización o condensación indeseables durante la adición de Michael. [11]
Anulación de Hauser
La secuencia de reacción en la anulación de Hauser relacionada es una adición de Michael seguida de una condensación de Dieckmann y finalmente una eliminación. La condensación de Dieckmann es una reacción química intramolecular de cierre de anillo similar de diésteres con base para dar β-cetoésteres. El donante de Hauser es una sulfona aromática o sulfóxido de metileno con un grupo éster carboxílico en la posición orto. El aceptador de Hauser es un aceptador de Michael . En la publicación original de Hauser, el 2-carboxibencil fenil sulfóxido de etilo reacciona con pent-3-eno-2-ona con LDA como base en THF a -78 ° C. [12]
Anulación asimétrica de Robinson
La síntesis asimétrica de los productos de anulación de Robinson suele implicar el uso de un catalizador de prolina . Los estudios informan el uso de L-prolina, así como otras aminas quirales para su uso como catalizadores durante ambos pasos de la reacción de anulación de Robinson. [13] Las ventajas de utilizar la catálisis de prolina ópticamente activa es que son estereoselectivas con excesos enantioméricos de 60 a 70%. [14]
Wang y col. informó de la síntesis en un solo recipiente de tiocromos quirales mediante tal anulación de Robinson organocatalítica. [15]
Aplicaciones a la síntesis
La cetona de Wieland-Miescher es el producto de anulación de Robinson de 2-metil-ciclohexano-1,3-diona y metilvinilcetona. Este compuesto se usa en la síntesis de muchos esteroides que poseen importantes propiedades biológicas y se puede convertir en enantiopuro usando catálisis de prolina. [14]
F. Dean Toste y colaboradores [16] han utilizado la anulación de Robinson en la síntesis total de (+) - fawcettimine, un alcaloide tetracíclico de Lycopodium que tiene una aplicación potencial para inhibir la acetilcolina esterasa .
Vía enantioselectiva a la platensimicina
Los científicos de Merck han descubierto recientemente un nuevo compuesto antibiótico de plomo con posibles aplicaciones medicinales llamado platensimicina como se ve en la imagen adyacente.
La síntesis inicial dio una forma racémica del compuesto usando una reacción de eterificación intramolecular de los motivos alcohólicos y el doble enlace. Yamamoto informa sobre el uso de una anulación de Robinson intramolecular alternativa para proporcionar una síntesis enantioselectiva sencilla del núcleo tetracíclico de platensimicina. Se informó que el paso clave de la anulación de Robinson se logró en un recipiente usando L-prolina para el control quiral. Las condiciones de reacción se pueden ver a continuación. [17]
Referencias
- ^ a b Rapson, William Sage; Robinson, Robert (1935). "307. Experimentos sobre la síntesis de sustancias relacionadas con los esteroles. Parte II. Un nuevo método general para la síntesis de ciclohexenonas sustituidas". Revista de la Sociedad Química (reanudación) : 1285. doi : 10.1039 / JR9350001285 .
- ^ a b Heathcock, Clayton H .; Ellis, John E .; McMurry, John E .; Coppolino, Anthony (1971). "Anulaciones de Robinson catalizadas por ácido". Letras de tetraedro . 12 (52): 4995–96. doi : 10.1016 / s0040-4039 (01) 97609-9 .
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