La reacción de Michael o la adición de Michael es la adición nucleofílica de un carbanión u otro nucleófilo [1] [2] a un compuesto carbonilo α, β-insaturado que contiene un grupo atractor de electrones . Pertenece a la clase más amplia de adiciones conjugadas . Este es uno de los métodos más útiles para la formación leve de enlaces C – C. [3] Existen muchas variantes asimétricas . [4] [5]
En este esquema, R y R' en el nucleófilo (el donador de Michael ) representan aceptores de electrones sustituyentes tales como acilo y ciano grupos, que hacen que el adyacente de metileno hidrógeno ácida suficiente para formar un carbanión cuando se hace reaccionar con la base de , B: . El sustituyente R "en el alqueno activado , también llamado aceptor de Michael , suele ser una cetona , lo que convierte al compuesto en una enona , pero también puede ser un grupo nitro o un fluoruro de sulfonilo.
Definición
Como lo definió originalmente Arthur Michael , [6] [7] la reacción es la adición de un enolato de una cetona o aldehído a un compuesto carbonilo α, β-insaturado en el carbono β. Una definición más nueva, propuesta por Kohler, [8] es la adición 1,4 de un nucleófilo de carbono doblemente estabilizado a un compuesto carbonilo α, β-insaturado. Algunos ejemplos de nucleófilos incluyen beta-cetoésteres, malonatos y beta-cianoésteres. El producto resultante contiene un patrón 1,5-dioxigenado muy útil.
Ejemplos clásicos de la reacción de Michael son la reacción entre el malonato de dietilo (donante de Michael) y el fumarato de dietilo (aceptor de Michael), [9] la del óxido de mesitilo y el malonato de dietilo, [10] la del malonato de dietilo y el crotonato de metilo , [11] que de 2-nitropropano y acrilato de metilo , [12] el de fenilcianoacetato de etilo y acrilonitrilo [13] y el de nitropropano y metilvinilcetona . [14]
La adición de Michael es un importante método económico de átomos para la formación de enlaces C-C diastereoselectivos y enantioselectivos . Una secuencia clásica en tándem de adiciones de Michael y aldol es la anulación de Robinson .
Algunos autores han ampliado la definición de la adición de Michael para referirse esencialmente a cualquier reacción de adición 1,4 de compuestos carbonílicos α, β-insaturados. Otros, sin embargo, insisten en que tal uso es un abuso de terminología y limitan la adición de Michael a la formación de enlaces carbono-carbono mediante la adición de nucleófilos de carbono. Los términos reacción de oxa-Michael y reacción aza-Michael se han utilizado para referirse a la adición 1,4 de nucleófilos de oxígeno y nitrógeno, respectivamente.
Mecanismo
En el mecanismo de reacción , hay 1 (con R un grupo alcoxi ) como nucleófilo: [3]
La desprotonación de 1 por base conduce al carbanión 2 estabilizado por sus grupos captadores de electrones. Las estructuras 2a a 2c son tres estructuras de resonancia que se pueden dibujar para esta especie, dos de las cuales tienen iones enolato . Este nucleófilo reacciona con el alqueno 3 electrófilo para formar 4 en una reacción de adición conjugada . La abstracción de protones de la base protonada (o disolvente) por el enolato 4 a 5 es el paso final.
El curso de la reacción está dominado por consideraciones orbitales, más que electrostáticas. El HOMO de los enolatos estabilizados tiene un gran coeficiente en el átomo de carbono central, mientras que el LUMO de muchos compuestos carbonílicos alfa, beta insaturados tiene un gran coeficiente en el carbono beta. Por tanto, ambos reactivos pueden considerarse blandos . Estos orbitales de frontera polarizados tienen una energía similar y reaccionan de manera eficiente para formar un nuevo enlace carbono-carbono.
Como la adición de aldol , la reacción de Michael puede proceder a través de un enol , silil enol éter en la adición de Mukaiyama-Michael , o más habitualmente, nucleófilo enolato. En el último caso, el compuesto de carbonilo estabilizado se desprotona con una base fuerte (enolización dura) o con un ácido de Lewis y una base débil (enolización blanda). El enolato resultante ataca a la olefina activada con regioselectividad 1,4 , formando un enlace carbono-carbono. Esto también transfiere el enolato al electrófilo . Dado que el electrófilo es mucho menos ácido que el nucleófilo, la transferencia rápida de protones normalmente transfiere el enolato de nuevo al nucleófilo si el producto es enolizable; sin embargo, se puede aprovechar el nuevo locus de nucleofilia si hay pendiente un electrófilo adecuado. Dependiendo de la acidez relativa del nucleófilo y del producto, la reacción puede ser catalítica en base. En la mayoría de los casos, la reacción es irreversible a baja temperatura.
Reacción asimétrica de Michael
En los últimos años [ ¿cuándo? ] los investigadores se han esforzado por ampliar el alcance de las adiciones asimétricas de Michael. Los métodos más comunes implican catálisis de transferencia de fase quiral , como las sales asimétricas de amonio cuaternario derivadas de los alcaloides de Cinchona ; u organocatálisis , que usa activación de enamina o iminio con aminas secundarias quirales, generalmente derivadas de prolina . [15]
En la reacción entre ciclohexanona y β-nitroestireno esbozada a continuación, la base prolina se deriva y trabaja junto con un ácido prótico como el ácido p -toluenosulfónico : [16]
Se favorece la adición de sinín con 99% ee . En el estado de transición que se cree que es responsable de esta selectividad, la enamina (formada entre el nitrógeno de prolina y la ciclocetona) y el β-nitroestireno son cofaciales con el grupo nitro unido por hidrógeno a la amina protonada en el grupo lateral de prolina.
Una reacción de Michael bien conocida es la síntesis de warfarina a partir de 4-hidroxicumarina y bencilidenoacetona, informada por primera vez por Link en 1944: [17]
Existen varias versiones asimétricas de esta reacción que utilizan catalizadores quirales. [18] [19] [20] [21] [22] [23]
Adición de Mukaiyama – Michael
En la adición de Mukaiyama-Michael, el nucleófilo es un éter silil enólico y el catalizador suele ser tetracloruro de titanio : [24] [25]
Historia
La investigación realizada por Arthur Michael en 1887 en la Universidad de Tufts fue impulsada por una publicación de 1884 de Conrad & Kuthzeit sobre la reacción del 2,3-dibromopropionato de etilo con el sodio - sodiomalonato formando un derivado del ciclopropano [26] (ahora reconocido por involucrar dos reacciones de sustitución sucesivas ).
Michael pudo obtener el mismo producto reemplazando el propionato por éster etílico del ácido 2-bromacrílico y se dio cuenta de que esta reacción solo podía funcionar asumiendo una reacción de adición al doble enlace del ácido acrílico . Luego confirmó esta suposición haciendo reaccionar el malonato de dietilo y el éster etílico del ácido cinámico formando el primer aducto de Michael: [27]
En el mismo año, Rainer Ludwig Claisen reclamó la prioridad para la invención. [28] Él y T. Komnenos habían observado productos de adición a dobles enlaces como subproductos a principios de 1883 mientras investigaban las reacciones de condensación del ácido malónico con aldehídos . [29] Sin embargo, según el biógrafo Takashi Tokoroyama, esta afirmación carece de fundamento. [27]
Referencias
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