Síndrome de Romano-Ward

El síndrome de Romano-Ward es la forma más común de síndrome de QT largo congénito (SQTL), una afección cardíaca genética que afecta las propiedades eléctricas de las células del músculo cardíaco. [5] Los afectados corren el riesgo de tener ritmos cardíacos anormales que pueden provocar desmayos , convulsiones o muerte súbita . [6] [2] [7] El síndrome de Romano-Ward se puede distinguir clínicamente de otras formas de SQTL heredado ya que afecta solo las propiedades eléctricas del corazón, mientras que otras formas de SQTL también pueden afectar otras partes del cuerpo.

Síndrome de Romano-Ward
SinusRhythmLabels.svg
Representación esquemática del trazo de ECG normal ( ritmo sinusal ), con ondas, segmentos e intervalos etiquetados.
SíntomasDesmayo, convulsión [1]
CausasMutaciones en los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A [2]
Método de diagnósticoECG, prueba de esfuerzo [3]
TratamientoBloqueo beta-adrenérgico [4]

El síndrome de Romano-Ward es causado por variantes anormales en los genes responsables de producir ciertas proteínas que se utilizan para transportar partículas cargadas ( canales iónicos ) dentro del corazón. [5] Estas anomalías interfieren con las señales eléctricas que utilizan las células del corazón para coordinar las contracciones , lo que hace que el corazón tarde más en recargarse entre latidos. La afección generalmente se diagnostica mediante un electrocardiograma , pero otras pruebas que se usan a veces incluyen monitoreo Holter, pruebas de esfuerzo y pruebas genéticas . [1] Puede tratarse con medicamentos como betabloqueantes , un desfibrilador automático implantable o cirugía para alterar el sistema nervioso simpático . [8] Se estima que el síndrome de Romano-Ward afecta a 1 de cada 7.000 personas.

El síndrome de Romano-Ward aumenta el riesgo de arritmias o ritmos cardíacos anormales . Por lo general, se trata de una forma de taquicardia ventricular conocida como Torsades de Pointes que puede causar desmayos , convulsiones o incluso muerte súbita . [1] También se producen arritmias menos peligrosas, como la fibrilación auricular , que provocan síntomas de palpitaciones o palpitaciones . Sin embargo, muchas de las personas con síndrome de Romano-Ward permanecerán libres de arritmias y, por lo tanto, libres de síntomas. Ciertas situaciones son más propensas a precipitar arritmias como el ejercicio o el estrés mental en el subtipo LQT1, ruido fuerte repentino en el subtipo LQT2 y durante el sueño o inmediatamente al despertar en el subtipo LQT3. [9]

El síndrome de Romano-Ward se puede diferenciar de otras formas de síndrome de QT largo por la afectación única del corazón de Romano-Ward. Mientras que otras formas de síndrome de QT largo están asociadas con sordera ( síndrome de Jervell y Lange-Nielsen ), debilidad intermitente y anomalías óseas (LQT7, síndrome de Andersen-Tawil ) y trastorno del espectro autista (LQT8, síndrome de Timothy ), estas manifestaciones extracardíacas no se ven en Romano-Ward. [8]

El síndrome de Romano-Ward es un término descriptivo para un grupo de subtipos de síndrome de QT largo, específicamente los subtipos LQT1-6 y LQT9-16. [8] Se han descrito varios subtipos del síndrome de Romano-Ward basándose en la variante genética subyacente. [5] Estos subtipos difieren en la presentación clínica y su respuesta al tratamiento. Existe evidencia sólida de que las variantes genéticas asociadas con los tres subtipos más comunes (LQT1, LQT2 y LQT3) son realmente causantes del síndrome. Sin embargo, existe incertidumbre en cuanto a si algunos de los otros subtipos más raros son realmente causantes de enfermedades por sí mismos o, en cambio, hacen que los individuos sean más susceptibles a la prolongación del intervalo QT en respuesta a otros factores como medicamentos o niveles bajos de potasio en sangre ( hipopotasemia ). [10]

LQT1

El LQT1 es el subtipo más común de síndrome de Romano-Ward, responsable del 30 al 35% de todos los casos. [5] El gen responsable, KCNQ1, se ha aislado en el cromosoma 11p 15.5 y codifica la subunidad alfa del canal de potasio KvLQT1 . Esta subunidad interactúa con otras proteínas (en particular, la subunidad beta de minK) para crear el canal, que transporta la corriente rectificadora de potasio retardada I Ks responsable de la fase de repolarización del potencial de acción cardíaco . [5]

Las variantes de KCNQ1 causan el subtipo LQT1 del síndrome de Romano-Ward cuando se hereda una única copia de la variante (herencia heterocigota, autosómica dominante). Cuando se heredan dos copias de la variante (herencia homocigótica autosómica recesiva), se encuentra el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen más grave, asociado con una prolongación más marcada del QT, sordera neurosensorial congénita y un mayor riesgo de arritmias. [5]

El LQT1 se asocia con un alto riesgo de desmayos, pero un riesgo menor de muerte súbita que el LQT2. [ cita requerida ]

LQT1 también puede afectar la regulación de la glucosa. Después de ingerir glucosa, las personas con LQT1 producen más insulina de la que cabría esperar, seguida de un período de resistencia a la insulina. Cuando la resistencia disminuye, a veces se observan niveles de glucosa en sangre anormalmente bajos (hipoglucemia). [11]

LQT2

El subtipo LQT2 es la segunda forma más común de síndrome de Romano-Ward, responsable del 25 al 30% de todos los casos. [5] Esta forma de síndrome de Romano-Ward es causada por variantes en el gen KCNH2 en el cromosoma 7. [5] KCNH2 (también conocido como hERG ) codifica el canal de potasio que transporta la corriente rectificadora interna rápida I Kr . Esta corriente contribuye a la fase de repolarización terminal del potencial de acción cardíaco y, por tanto, a la duración del intervalo QT. [5]

LQT3

El subtipo LQT3 del síndrome de Romano-Ward es causado por variantes en el gen SCN5A localizado en el cromosoma 3p21-24. SCN5A codifica la subunidad alfa del canal de sodio cardíaco, Na V 1.5, responsable de la corriente de sodio I Na que despolariza las células cardíacas al inicio del potencial de acción. [5] Los canales de sodio cardíacos normalmente se inactivan rápidamente, pero las mutaciones involucradas en LQT3 ralentizan su inactivación, lo que lleva a una pequeña corriente de sodio "tardía" sostenida. Esta corriente interna continua prolonga el potencial de acción y, por lo tanto, el intervalo QT. [5]

Se ha caracterizado un gran número de mutaciones que conducen o predisponen a LQT3. Se ha sugerido que el calcio es un regulador de la proteína SCN5A , y los efectos del calcio sobre SCN5A pueden comenzar a explicar el mecanismo por el cual algunas de estas mutaciones causan LQT3. Además, las mutaciones en SCN5A pueden causar síndrome de Brugada , enfermedad de la conducción cardíaca y miocardiopatía dilatada . En raras ocasiones, algunas personas afectadas pueden tener combinaciones de estas enfermedades. [ cita requerida ]

Otros subtipos

LQT5 es causado por variantes en el gen KCNE1 . Este gen es responsable de la subunidad beta del canal de potasio MinK que, junto con la subunidad alfa codificada por KCNQ1, es responsable de la corriente de potasio I Ks, y las variantes asociadas con intervalos QT prolongados disminuyen esta corriente. [5] Las mismas variantes en KCNE1 pueden causar el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen más severo cuando se heredan dos copias (herencia homocigótica) y el subtipo LQT5 más leve del síndrome de Romano-Ward cuando se hereda una sola copia de la variante (herencia heterocigota ). [12]

El subtipo LQT6 está causado por variantes en el gen KCNE2 . [5] Este gen es responsable de la subunidad beta del canal de potasio MiRP1 que genera la corriente de potasio I Kr , y las variantes que disminuyen esta corriente se han asociado con la prolongación del intervalo QT. [12] Sin embargo, evidencia subsecuente, como el hallazgo relativamente común de variantes en el gen en aquellos sin síndrome de QT largo, y la necesidad general de un segundo factor estresante, como hipopotasemia, está presente para revelar la prolongación del QT, ha sugerido que este gen en cambio, representa un modificador de la susceptibilidad a la prolongación del intervalo QT. [13] Por lo tanto, algunos discuten si las variantes en el gen son suficientes para causar el síndrome de Romano-Ward por sí mismas. [13]

El LQT9 es causado por variantes en la proteína estructural de la membrana, caveolina -3. [5] Las caveolinas forman dominios de membrana específicos llamados caveolas en los que se encuentran los canales de sodio activados por voltaje. De manera similar a LQT3, estas variantes de caveolina aumentan la corriente de sodio sostenida tardía, lo que altera la repolarización celular . [5]

LQT10 es un subtipo extremadamente raro, causado por variantes en el gen SCN4B . El producto de este gen es una subunidad beta auxiliar (Na V β4) que forma canales de sodio cardíacos, variantes en las que aumentan la corriente de sodio sostenida tardía. [5] LQT13 es causado por variantes en GIRK4, una proteína involucrada en la modulación parasimpática del corazón. [5] Clínicamente, los pacientes se caracterizan por una modesta prolongación del intervalo QT, pero una mayor propensión a las arritmias auriculares. LQT14, LQT15 y LQT16 son causadas por variantes en los genes responsables de la calmodulina ( CALM1, CALM2 y CALM3 respectivamente). [5] La calcodulina interactúa con varios canales iónicos y sus funciones incluyen la modulación de la corriente de calcio de tipo L en respuesta a las concentraciones de calcio y el tráfico de las proteínas producidas por KCNQ1 y, por lo tanto, influyen en las corrientes de potasio. [5] Los mecanismos precisos por los que estas variantes genéticas prolongan el intervalo QT siguen siendo inciertos. [5]

Tabla de genes causales

Tipo OMIM Gene Notas
LQT1 192500 KCNQ1 Codifica la subunidad α del canal de potasio de rectificador retardado lento K V 7.1 que lleva la corriente de potasio I Ks . [10]
LQT2 152427 KCNH2 También conocido como hERG. Codifica la subunidad α del canal de potasio del rectificador retardado rápido K V 11.1 que lleva la corriente de potasio I Kr . [10]
LQT3 603830 SCN5A Codifica la subunidad e α del canal de sodio cardíaco Na V 1.5 que lleva la corriente de sodio I Na . [10]
LQT4 600919 ANK2 Codifica Ankyrin B que ancla los canales iónicos en la célula. Verdadera asociación en disputa con la prolongación del intervalo QT. [10]
LQT5 176261 KCNE1 Codifica MinK, una subunidad β del canal de potasio. [10]
LQT6 603796 KCNE2 Codifica MiRP1, una subunidad β del canal de potasio. [10]
LQT9 611818 CAV3 Codifica Caveolin-3 responsable de formar bolsas de membrana conocidas como caveolas. Las mutaciones en este gen pueden aumentar el I Na de sodio tardío . [10]
LQT10 611819 SCN4B Codifica la subunidad β4 del canal de sodio cardíaco. [10]
LQT11 611820 AKAP9 Codifica la proteína asociada a la A-quinasa que interactúa con K V 7.1. [10]
LQT12 601017 SNTA1 Codifica sintrofina-α1. Las mutaciones en este gen pueden aumentar la corriente tardía de sodio I Na . [10]
LQT13 600734 KCNJ5 También conocido como GIRK4 , codifica los canales de potasio rectificadores internos sensibles a la proteína G (K ir 3.4) que transportan la corriente de potasio I K (ACh) . [10]
LQT14 616247 CALMA1 Codifica calmodulina-1, una proteína mensajera de unión al calcio que interactúa con la corriente de calcio I Ca (L) . [10]
LQT15 616249 CALM2 Codifica calmodulina-2, una proteína mensajera de unión a calcio que interactúa con la corriente de calcio  I Ca (L) . [10]
LQT16 114183 CALM3 Codifica calmodulina-3, una proteína mensajera de unión al calcio que interactúa con la corriente de calcio I Ca (L) . [10]

"> Reproducir medios
KCNE2

En las formas de Romano-Ward del síndrome de QT largo, las mutaciones genéticas afectan la forma en que los iones con carga positiva , como los iones de potasio, sodio y calcio, se transportan dentro y fuera de las células del corazón . Muchos de estos genes codifican proteínas que se forman o interactúan con los canales iónicos . En el músculo cardíaco, estos canales iónicos juegan un papel fundamental en el mantenimiento del ritmo normal del corazón. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran la estructura o función de los canales, lo que cambia el flujo de iones entre las células, una interrupción en el transporte de iones altera la forma en que late el corazón, lo que lleva a un ritmo cardíaco anormal característico del síndrome. [4] [14] [15] [16]

La proteína producida por el gen ANK2 asegura que otras proteínas, particularmente los canales iónicos, se inserten en la membrana celular de manera apropiada. Una mutación en el gen ANK2 probablemente altera el flujo de iones entre las células del corazón, lo que altera el ritmo normal del corazón y da como resultado las características del síndrome de Romano-Ward. [ cita médica necesaria ]

El rango normal de intervalos QT en la población normal y en aquellos con síndrome de Romano-Ward
Patrones característicos de la onda T en los 3 subtipos principales del síndrome de Romano-Ward

El síndrome de Romano-Ward se diagnostica principalmente midiendo el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones. El síndrome de Romano-Ward se asocia con un QTc prolongado, aunque en algunos casos de síndrome de Romano-Ward genéticamente probados esta prolongación puede ocultarse, lo que se conoce como síndrome de QT largo oculto. [12] El QTc es menos de 450 ms en el 95% de los hombres normales y menos de 460 ms en el 95% de las mujeres normales. Se sugiere el síndrome de Romano-Ward si el QTc es más largo que estos límites. Sin embargo, dado que el 5% de las personas normales también se incluyen en esta categoría, algunos sugieren límites de 470 y 480 ms para hombres y mujeres, respectivamente, que se corresponden con los percentiles 99 de los valores normales. [12]

Los subtipos principales del síndrome de Romano-Ward se asocian con características específicas del ECG. La LQT1 se asocia típicamente con ondas T de base amplia , mientras que las ondas T en LQT2 tienen muescas y son de menor amplitud, mientras que en LQT3 las ondas T suelen ser de aparición tardía, precedidas por un segmento isoeléctrico largo. [12]

Se deben tener en cuenta otros factores más allá del intervalo QT al hacer un diagnóstico, algunos de los cuales se han incorporado a sistemas de puntuación como la puntuación de Schwartz. [3] Estos factores incluyen antecedentes de ritmos cardíacos anormales característicos ( Torsades de Pointes ), desmayos inexplicables ( síncope ) y antecedentes familiares de síndrome de LQT confirmado. Otras investigaciones que pueden sugerir un diagnóstico de la forma LQT1 del síndrome de Romano-Ward incluyen el alargamiento paradójico del intervalo QT en respuesta al ejercicio (QTc> 470 ms a 2-4 minutos de recuperación) o durante una infusión artificial de adrenalina (alargamiento de el intervalo QT absoluto> 30 ms durante dosis bajas de adrenalina). [12]

El tratamiento del síndrome de Romano-Ward tiene como objetivo reducir el riesgo de arritmias. Las medidas de estilo de vida incluyen evitar el ejercicio muy extenuante o competitivo. [1] Las personas con la forma LQT2 del síndrome de Romano-Ward deben evitar los ruidos fuertes repentinos, como los relojes de alarma, ya que pueden desencadenar arritmias. [8] Las fiebres deben tratarse de inmediato con paracetamol. [1] Se debe evitar el jugo de toronja ya que contiene una sustancia química que disminuye la I Kr y prolonga aún más el intervalo QT. [1] Se deben evitar los medicamentos que prolongan aún más el intervalo QT , como el sotalol , cuyas listas se pueden encontrar en bases de datos en línea de acceso público . [8]

Los betabloqueantes , como el propranolol o el nadolol, mitigan los efectos de la adrenalina en el corazón y, por lo tanto, reducen el riesgo de arritmias. [8] La mexiletina , flecainida y ranolazina disminuyen la corriente tardía de sodio y son de uso particular en la forma LQT3 del síndrome de Romano-Ward, [8] y la mexiletina también puede ser beneficiosa en otros subtipos. [17] Los suplementos de potasio se pueden usar en momentos en que se está perdiendo potasio, como cuando se experimenta diarrea o vómitos , pero también se pueden requerir medicamentos que fomenten la retención de potasio, como la espironolactona o la amilorida . [1]

Se puede recomendar un desfibrilador implantable , un pequeño dispositivo que monitorea el ritmo cardíaco y puede administrar automáticamente una descarga eléctrica para reiniciar el corazón. Estos dispositivos se recomiendan para aquellas personas con síndrome de Romano-Ward que hayan experimentado un paro cardíaco o un desmayo mientras tomaban betabloqueantes. [8] En aquellos que experimentan arritmias recurrentes a pesar de la terapia médica, se puede usar un procedimiento quirúrgico llamado denervación simpática para interrumpir los nervios que estimulan el corazón. [8]

El síndrome de Romano-Ward es la forma más común de síndrome de QT largo hereditario y afecta aproximadamente a 1 de cada 7.000 personas en todo el mundo. [ cita requerida ]

  • Síndrome de QT largo
  • Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen
  • Síndrome de Andersen-Tawil
  • Síndrome de timothy

  1. ↑ a b c d e f g Probador DJ, Schwartz PJ, Ackerman MJ (2013). Gussak I, Antzelevitch C (eds.). Síndrome de QT largo congénito . Enfermedades eléctricas del corazón: Volumen 1: Fundamentos básicos y enfermedades eléctricas primarias . Springer London. págs. 439–468. doi : 10.1007 / 978-1-4471-4881-4_27 . ISBN 9781447148814.
  2. ^ a b Referencia, Genética Inicio. "Síndrome de Romano-Ward" . Referencia casera de la genética . Consultado el 1 de abril de 2017 .
  3. ^ a b Mizusawa, Yuka; Horie, Minoru; Wilde, Arthur AM (1 de enero de 2014). "Avances genéticos y clínicos en el síndrome de QT largo congénito" . Diario de circulación . 78 (12): 2827–2833. doi : 10.1253 / circj.CJ-14-0905 . PMID  25274057 .
  4. ^ a b RESERVADO, INSERM US14 - TODOS LOS DERECHOS. "Orphanet: síndrome de Romano Ward" . www.orpha.net . Consultado el 1 de abril de 2017 .
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Bohnen MS, Peng G, Robey SH, Terrenoire C, Iyer V, Sampson KJ, Kass RS (enero de 2017). "Fisiopatología molecular del síndrome de QT largo congénito" . Physiol. Rev . 97 (1): 89-134. doi : 10.1152 / physrev.00008.2016 . PMC  5539372 . PMID  27807201 .
  6. ^ "Síndrome de QT largo 1 | Centro de información de enfermedades genéticas y raras (GARD) - un programa NCATS" . rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 17 de abril de 2018 .
  7. ^ Alisos, Mariëlle; Cristianos, Imke (1 de enero de 1993). "Síndrome de QT largo" . En Pagon, Roberta A .; Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Wallace, Stephanie E .; Amemiya, Anne; Bean, Lora JH; Bird, Thomas D .; Ledbetter, Nikki; Mefford, Heather C. (eds.). GeneReviews . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID  20301308 .actualización 2015
  8. ^ a b c d e f g h yo Priori, SG; Blomström-Lundqvist, C .; Mazzanti, A .; Blom, N .; Borggrefe, M .; Camm, J .; Elliott, PM; Fitzsimons, D .; Hatala, R .; Hindricks, G .; Kirchhof, P .; Kjeldsen, K .; Kuck, KH; Hernández-Madrid, A .; Nikolaou, N .; Norekvål, TM; Spaulding, C .; Van Veldhuisen, DJ; Grupo de trabajo para el manejo de pacientes con arritmias ventriculares para la prevención de la muerte cardíaca súbita de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) (29 de agosto de 2015). "Guía de la ESC 2015 para el manejo de pacientes con arritmias ventriculares y la prevención de la muerte súbita cardíaca". Europace . 17 (11): 1601–87. doi : 10.1093 / europace / euv319 . ISSN  1099-5129 . PMID  26318695 .
  9. ^ Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M (2015). "Revelar desencadenantes específicos y factores desencadenantes de eventos cardíacos fatales en síndromes de arritmias hereditarias" . Diario de circulación . 79 (6): 1185–92. doi : 10.1253 / circj.CJ-15-0322 . PMID  25925977 .
  10. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Giudicessi, John R .; Wilde, Arthur AM; Ackerman, Michael J. (octubre de 2018). "La arquitectura genética del síndrome de QT largo: una reevaluación crítica" . Tendencias en Medicina Cardiovascular . 28 (7): 453–464. doi : 10.1016 / j.tcm.2018.03.003 . ISSN  1873-2615 . PMC  6590899 . PMID  29661707 .
  11. ^ Demirbilek H, Galcheva S, Vuralli D, Al-Khawaga S, Hussain K (mayo de 2019). "Transportadores de iones, canalopatías y trastornos de la glucosa" . Int J Mol Sci . 20 (10): 2590. doi : 10.3390 / ijms20102590 . PMC  6566632 . PMID  31137773 .
  12. ^ a b c d e f Giudicessi JR, Ackerman MJ (2013). "Manejo guiado por genotipo y fenotipo del síndrome de QT largo congénito" . Curr Probl Cardiol . 38 (10): 417–455. doi : 10.1016 / j.cpcardiol.2013.08.001 . PMC  3940076 . PMID  24093767 .
  13. ^ a b Giudicessi JR, Wilde AA, Ackerman MJ (octubre de 2018). "La arquitectura genética del síndrome de QT largo: una reevaluación crítica" . Tendencias en Medicina Cardiovascular . 28 (7): 453–464. doi : 10.1016 / j.tcm.2018.03.003 . PMC  6590899 . PMID  29661707 .
  14. ^ "ANK2 ankyrin 2 [Homo sapiens (humano)] - Gene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 6 de abril de 2017 .
  15. ^ "Subunidad reguladora 1 de la subfamilia E del canal regulado por voltaje de potasio KCNE1 [Homo sapiens (humano)] - Gene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 6 de abril de 2017 .
  16. ^ "Subfamilia reguladora 2 del canal regulado por voltaje de potasio KCNE2 [Homo sapiens (humano)] - Gene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 6 de abril de 2017 .
  17. ^ G, Li; L, Zhang (noviembre de 2018). "El papel de la mexiletina en el manejo del síndrome de QT largo" . Revista de Electrocardiología . 51 (6): 1061–1065. doi : 10.1016 / j.jelectrocard.2018.08.035 . PMID  30497731 . Consultado el 1 de junio de 2020 .

  • Kelly, Evelyn B. (7 de enero de 2013). Enciclopedia de genética y enfermedades humanas . ABC-CLIO. ISBN 9780313387135. Consultado el 7 de abril de 2017
  • Nakano, Yukiko; Shimizu, Wataru (1 de enero de 2016). "Genética del síndrome de QT largo". Revista de Genética Humana . 61 (1): 51–55. doi : 10.1038 / jhg.2015.74 . ISSN  1434-5161 . PMID  26108145 . S2CID  30987284 .

Clasificación
D
  • CIE - 10 : I45.8
  • ICD - 9-CM : 794,31
  • OMIM : 192500
  • DeCS : D029597
  • Enfermedades DB : 11661
  • SNOMED CT : 20852007
Recursos externos
  • Orphanet : 101016