Síndrome de Timothy es una rara autosómica dominante trastorno caracterizado por malformaciones físicas, así como neurológicos defectos y de desarrollo, incluyendo el corazón prolongación del intervalo QT , arritmias cardíacas , defectos estructurales del corazón, sindactilia (atalaje de los dedos de manos y pies), y el autismo trastornos del espectro. El síndrome de Timothy a menudo termina en la muerte en la primera infancia.
Síndrome de timothy | |
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Especialidad | Neurología |
Signos y síntomas
El signo más llamativo del síndrome de Timothy es la coexistencia de sindactilia (alrededor del 0,03% de los nacimientos) y síndrome de QT largo (1% por año) en un solo paciente. Otros síntomas comunes incluyen arritmia cardíaca (94%), malformaciones cardíacas (59%) y autismo o un trastorno del espectro autista (80% que sobrevive lo suficiente para la evaluación). Las dismorfologías faciales, como narices aplanadas, también ocurren en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los niños con este trastorno tienen dientes pequeños que, debido a una capa de esmalte deficiente , son propensos a las caries dentales y a menudo requieren extracción. La edad promedio de muerte por complicaciones de estos síntomas es de 2.5 años. [1] [2] [3]
El síndrome de Timothy atípico tiene en gran parte los mismos síntomas que la forma clásica. Las diferencias en la forma atípica son la falta de sindactilia, la presencia de problemas musculoesqueléticos (particularmente articulaciones hiperflexibles) y fibrilación auricular . Los pacientes con síndrome de Timothy atípico también tienen más deformidades faciales, como frentes y lenguas protuberantes. Finalmente, una paciente con síndrome de Timothy atípico tenía una discrepancia en el desarrollo corporal en la que la parte superior de su cuerpo estaba normalmente desarrollada (la de un niño de 6 años) mientras que su mitad inferior se parecía a un niño de 2 o 3 años. [4]
Los niños con síndrome de Timothy tienden a nacer por cesárea debido al sufrimiento fetal. [1] [2]
Fisiopatología
Hay dos tipos reconocidos de síndrome de Timothy, clásico (tipo 1) y atípico (tipo 2). Ambos son causados por mutaciones en CACNA1C , el gen que codifica la subunidad α Ca v 1.2 del canal de calcio . Las mutaciones del síndrome de Timothy en CACNA1C provocan un retraso en el cierre de los canales, lo que aumenta la excitabilidad celular . [ cita requerida ]
Tanto los síndromes de Timothy clásicos como los atípicos son causados por mutaciones en CACNA1C . Estas mutaciones están en el exón 8 (forma atípica) y el exón 8a (forma clásica), un exón empalmado alternativamente . El exón 8a se expresa en gran medida en el corazón, el cerebro, el sistema gastrointestinal, los pulmones, el sistema inmunológico y el músculo liso. El exón 8 también se expresa en estas regiones y su nivel es aproximadamente cinco veces mayor que la expresión del exón 8a. [ cita requerida ]
Se encuentra una mutación en pacientes con síndrome de Timothy clásico, G406R , ubicado justo después del sexto segmento que atraviesa la membrana del dominio 1 (D1S6). La glicina conservada en esta posición parece ser vital para una inactivación adecuada dependiente del voltaje, ya que el mutante carece a este respecto. [3] Las mutaciones atípicas del síndrome de Timothy son similares, una es la mutación G406R idéntica en la otra forma de empalme y la segunda mutación es G402S , ubicada unos pocos aminoácidos corriente arriba. El efecto de estas mutaciones sobre la función del canal es idéntico al de la mutación G406R en el síndrome de Timothy clásico. [4] La falta de inactivación adecuada dependiente del voltaje en estos mutantes provoca una corriente de entrada prolongada y una despolarización durante los potenciales de acción cardíacos . Esto conduce a un síndrome de QT prolongado y la arritmia resultante . Debido a que el exón 8 tiene mayor expresión en el corazón que el exón 8a, los pacientes con síndrome de Timothy atípico han empeorado los defectos cardíacos en comparación con aquellos con la forma clásica. [ cita requerida ]
Diagnóstico
La sindactilia y otras deformidades generalmente se observan y diagnostican al nacer. El síndrome de QT largo a veces se presenta como una complicación debido a la cirugía para corregir la sindactilia. Otras veces, los niños colapsan espontáneamente mientras juegan. En todos los casos, se confirma con mediciones de ECG . La secuenciación del gen CACNA1C confirma aún más el diagnóstico. [ cita requerida ]
Tratamiento
La cirugía se usa generalmente para corregir defectos cardíacos estructurales y sindactilia. A menudo se prescriben propanolol o bloqueadores beta-adrenérgicos , así como la inserción de un marcapasos para mantener el ritmo cardíaco adecuado. Con la caracterización de mutaciones síndrome de Timothy que indican que causan defectos en calcio corrientes, canales de calcio bloqueadores pueden ser eficaces como un agente terapéutico. [4]
Pronóstico
El pronóstico para los pacientes diagnosticados con síndrome de Timothy es muy malo. De 17 niños analizados en un estudio, 10 murieron a una edad promedio de 2.5 años. De los que sobrevivieron, tres fueron diagnosticados con autismo, uno con un trastorno del espectro autista y el último tuvo graves retrasos en el desarrollo del lenguaje. [3] Un paciente con síndrome de Timothy atípico era en gran parte normal con la excepción de arritmia cardíaca. [4] Asimismo, la madre de dos pacientes con síndrome de Timothy también portaba la mutación, pero carecía de cualquier fenotipo obvio. En ambos casos, sin embargo, la falta de gravedad del trastorno se debió al mosaicismo . [ cita requerida ]
Historia
Algunas de las anomalías observadas en el síndrome de Timothy se describieron en la década de 1990. Sin embargo, se vinculó con anomalías en los canales de calcio en 2004, y de ahí el nombre de "síndrome de Timothy" en honor a Katherine W. Timothy, quien fue una de las primeras en identificar un caso y realizó gran parte del análisis fenotípico que reveló otras anomalías. . [3]
Referencias
- ↑ a b Marks M, Whisler S, Clericuzio C, Keating M (1995). "Una nueva forma de síndrome de QT largo asociado con sindactilia". J Am Coll Cardiol . 25 (1): 59–64. doi : 10.1016 / 0735-1097 (94) 00318-K . PMID 7798527 .
- ^ a b Marcas M, Trippel D, Keating M (1995). "Síndrome de QT largo asociado con sindactilia identificado en mujeres". Soy J Cardiol . 76 (10): 744–745. doi : 10.1016 / S0002-9149 (99) 80216-1 . PMID 7572644 .
- ^ a b c d Splawski I, Timothy K, Sharpe L, Decher N, Kumar P, Bloise R, Napolitano C, Schwartz P, Joseph R, Condouris K, Tager-Flusberg H , Priori S, Sanguinetti M, Keating M (2004). "La disfunción del canal de calcio Ca (V) 1.2 causa un trastorno multisistémico que incluye arritmia y autismo" . Celular . 119 (1): 19–31. doi : 10.1016 / j.cell.2004.09.011 . PMID 15454078 .
- ^ a b c d Splawski I, Timothy K, Decher N, Kumar P, Sachse F, Beggs A, Sanguinetti M, Keating M (2005). "Trastorno de arritmia grave causado por mutaciones cardíacas del canal de calcio tipo L" . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (23): 8089–8096. Código bibliográfico : 2005PNAS..102.8089S . doi : 10.1073 / pnas.0502506102 . PMC 1149428 . PMID 15863612 .
enlaces externos
Clasificación | D
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- Entrada de GeneReview / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Timothy