La romidepsina , también conocida como Istodax , es un agente contra el cáncer que se usa en el linfoma cutáneo de células T (CTCL) y otros linfomas periféricos de células T (PTCL). La romidepsina es un producto natural obtenido de la bacteria Chromobacterium violaceum y actúa bloqueando las enzimas conocidas como histonas desacetilasas , induciendo así la apoptosis . [1] A veces se lo conoce como depsipéptido , después de la clase de moléculas a las que pertenece. La romidepsina es propiedad de Gloucester Pharmaceuticals, ahora parte de Celgene . [2]
Datos clinicos | |
---|---|
Nombres comerciales | Istodax |
Otros nombres | FK228; FR901228; Istodax |
MedlinePlus | a610005 |
Datos de licencia |
|
Vías de administración | Infusión intravenosa |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
|
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | No aplica (solo IV) |
Enlace proteico | 92–94% |
Metabolismo | Hepático (en su mayoría mediado por CYP3A4 ) |
Vida media de eliminación | 3 horas |
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.211.884 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 24 H 36 N 4 O 6 S 2 |
Masa molar | 540,69 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Historia
La romidepsina se informó por primera vez en la literatura científica en 1994, por un equipo de investigadores de Fujisawa Pharmaceutical Company (ahora Astellas Pharma ) en Tsukuba , Japón, que la aisló en un cultivo de Chromobacterium violaceum de una muestra de suelo obtenida en la prefectura de Yamagata . [3] Se encontró que tenía poca o ninguna actividad antibacteriana, pero era potencialmente citotóxico contra varias líneas de células cancerosas humanas , sin efecto sobre las células normales; Más tarde, los estudios en ratones encontraron que también tenía actividad antitumoral in vivo . [3]
La primera síntesis total de romidepsina fue realizada por investigadores de Harvard y publicada en 1996. [4] Su mecanismo de acción fue dilucidado en 1998, cuando investigadores de Fujisawa y la Universidad de Tokio descubrieron que era un inhibidor de histona desacetilasa con efectos similares a los de tricostatina A . [5]
Ensayos clínicos
Los estudios de fase I de romidepsina, inicialmente con nombre en código FK228 y FR901228, comenzaron en 1997. [6] Los ensayos de fase II y fase III se llevaron a cabo para una variedad de indicaciones. Los resultados más significativos se encontraron en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL) y otros linfomas periféricos de células T (PTCL). [6]
En 2004, la romidepsina recibió la designación Fast Track de la FDA para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T y el estatus de fármaco huérfano de la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos para la misma indicación. [6]
La FDA aprobó la romidepsina para el CTCL en noviembre de 2009 [7] y la romidepsina para otros linfomas periféricos de células T (PTCL) en junio de 2011. [8]
Un ensayo aleatorizado de fase III de romidepsina + quimioterapia CHOP frente a quimioterapia CHOP para pacientes con linfoma periférico de células T arrojó resultados negativos, sin un impacto significativo en la supervivencia libre de progresión o la supervivencia general. [9]
Estudio preclínico del VIH
En 2014, PLOS Pathogens publicó un estudio con romidepsina en un ensayo diseñado para reactivar el virus del VIH latente con el fin de agotar el reservorio del VIH. Las células T latentemente infectadas se expusieron in vitro y ex vivo a romidepsina, lo que provocó un aumento en los niveles detectables de ARN del VIH asociado a células. El ensayo también comparó el efecto de la romidepsina con otro inhibidor de histona desacetilasa, Vorinostat [10]
Estudio de autismo en modelo animal
Un estudio que involucró a la romidepsina en un estudio con animales que mostró que un tratamiento breve con bajas cantidades de romidepsina podría revertir los déficits sociales en un modelo de autismo en ratones. [11]
Farmacodinamia
En un ensayo de fase II de romidepsina en el que participaron pacientes con CTCL o PTCL, hubo evidencia de un aumento de la acetilación de histonas en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) que se extendió por 4 a 48 horas. La expresión del gen ABCB1, un marcador de la expresión génica inducida por romidepsina, también se incrementó tanto en las PBMC como en las muestras de biopsia tumoral. El aumento de la expresión génica que sigue a un aumento de la acetilación de histonas es un efecto esperado de un inhibidor de HDAC. También se detectó un aumento de hemoglobina F (otro marcador sustituto de los cambios en la expresión génica que resultan de la inhibición de HDAC) en sangre después de la administración de romidepsina, y la acetilación persistente de histonas se asoció inversamente con la depuración del fármaco y directamente con la respuesta del paciente al tratamiento. [12]
Dosificación y administración
La dosis aprobada de romidepsina tanto en CTCL como en PTCL es una administración intravenosa de cuatro horas de 14 mg / m2 en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días. [13] Este ciclo debe repetirse siempre que el paciente continúe beneficiándose y tolerando la terapia. Es posible una reducción de la dosis a 10 mg / m2 en algunos pacientes que experimentan toxicidades de alto grado.
Farmacocinética
En ensayos en los que participaron pacientes con cánceres avanzados, la romidepsina mostró una farmacocinética lineal en dosis que oscilaron entre 1,0 y 24,9 mg / m2 cuando se administró por vía intravenosa durante cuatro horas. [14] La edad, la raza, el sexo, la insuficiencia renal de leve a grave y la insuficiencia hepática de leve a moderada no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de la romidepsina. No se observó acumulación de concentración plasmática después de dosis repetidas. [15]
Mecanismo de acción
Romidepsin actúa como un profármaco con el enlace disulfuro que experimenta reducción dentro de la célula para liberar un zinc de unión tiol . [3] [16] [17] El tiol se une a un átomo de zinc en el bolsillo de unión de la histona desacetilasa dependiente de Zn para bloquear su actividad. Por tanto, es un inhibidor de HDAC . Muchos inhibidores de HDAC son tratamientos potenciales para el cáncer a través de la capacidad de restaurar epigenéticamente la expresión normal de genes supresores de tumores, lo que puede resultar en detención, diferenciación y apoptosis del ciclo celular . [18]
Efectos adversos
El uso de romidepsina se asocia uniformemente con efectos adversos . [19] En los ensayos clínicos, los más comunes fueron náuseas y vómitos , fatiga , infección , pérdida de apetito y trastornos sanguíneos (como anemia , trombocitopenia y leucopenia ). También se ha asociado con infecciones y con alteraciones metabólicas (como niveles anormales de electrolitos ), reacciones cutáneas, percepción alterada del gusto y cambios en la conducción eléctrica cardíaca . [19]
Referencias
- ^ "Romidepsina" . Instituto Nacional del Cáncer . Consultado el 11 de septiembre de 2009 .
- ^ "Romidepsina" . Productos farmacéuticos de Gloucester . Consultado el 11 de septiembre de 2009 .[ enlace muerto permanente ]
- ^ a b c Ueda H, Nakajima H, Hori Y, et al. (Marzo de 1994). "FR901228, un nuevo depsipéptido bicíclico antitumoral producido por Chromobacterium violaceum nº 968. I. Taxonomía, fermentación, aislamiento, propiedades físico-químicas y biológicas y actividad antitumoral" . Revista de antibióticos . 47 (3): 301–10. doi : 10.7164 / antibióticos.47.301 . PMID 7513682 .
- ^ Li KW, Wu J, Xing W, Simon JA (julio de 1996). "Síntesis total del depsipéptido antitumoral FR-901,228". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 118 (30): 7237–8. doi : 10.1021 / ja9613724 .
- ^ Nakajima H, Kim YB, Terano H, Yoshida M, Horinouchi S (mayo de 1998). "FR901228, un potente antibiótico antitumoral, es un nuevo inhibidor de histona desacetilasa". Investigación celular experimental . 241 (1): 126–33. doi : 10.1006 / excr.1998.4027 . PMID 9633520 .
- ^ a b c Masuoka Y, Shindoh N, Inamura N (2008). "Inhibidores de histona desacetilasa de microorganismos: la experiencia de Astellas". En Petersen F, Amstutz R (eds.). Compuestos naturales como drogas . 2 . Basilea: Birkhäuser. págs. 335–59. ISBN 978-3-7643-8594-1.Recuperado el 8 de noviembre de 2009 a través de Google Book Search .
- ^ http://chembl.blogspot.com/2009/11/new-drug-approvals-pt-xxiii-romidepsin.html
- ^ http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Reports.MonthlyApprovalsAll
- ^ https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper134440.html
- ^ Wei, D; et al. (2014). "Romidepsina inhibidor de histona desacetilasa induce la expresión de VIH en células T CD4 de pacientes en terapia antirretroviral supresora en concentraciones logradas por dosificación clínica" . PLoS Pathog . 10 (4): e1004071. doi : 10.1371 / journal.ppat.1004071 . PMC 3983056 . PMID 24722454 .
- ^ Qin, Luye; Ma, Kaijie; Wang, Zi-Jun; Hu, Zihua; Matas, Emmanuel; Wei, Jing; Yan, Zhen (2018). "Los déficits sociales en modelos de autismo de ratón deficientes en Shank3 son rescatados por la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC)" . Neurociencia de la naturaleza . 21 (4): 564. doi : 10.1038 / s41593-018-0110-8 . PMC 5876144 . PMID 29531362 .
- ^ Bates, Susan E .; Zhan, Zhirong; Steadman, Kenneth; Obrzut, Tomasz; Luchenko, Victoria; Frye, Robin; Robey, Robert W .; Turner, María; Gardner, Erin R. (enero de 2010). "Laboratorio se correlaciona para un ensayo de fase II de romidepsina en linfoma de células T cutáneo y periférico" . Revista británica de hematología . 148 (2): 256–267. doi : 10.1111 / j.1365-2141.2009.07954.x . ISSN 0007-1048 . PMC 2838427 . PMID 19874311 .
- ^ Nakajima, Hidenori; Kim, Young Bae; Terano, Hiroshi; Yoshida, Minoru; Horinouchi, Sueharu (mayo de 1998). "FR901228, un potente antibiótico antitumoral, es un nuevo inhibidor de histona desacetilasa". Investigación celular experimental . 241 (1): 126-133. doi : 10.1006 / excr.1998.4027 . ISSN 0014-4827 . PMID 9633520 .
- ^ Bradner, James E; West, Nathan; Grachan, Melissa L; Greenberg, Edward F; Haggarty, Stephen J; Warnow, Tandy; Mazitschek, Ralph (7 de febrero de 2010). "Filogenética química de las histonas desacetilasas" . Biología química de la naturaleza . 6 (3): 238–243. doi : 10.1038 / nchembio.313 . ISSN 1552-4450 . PMC 2822059 . PMID 20139990 .
- ^ Nakajima, Hidenori; Kim, Young Bae; Terano, Hiroshi; Yoshida, Minoru; Horinouchi, Sueharu (mayo de 1998). "FR901228, un potente antibiótico antitumoral, es un nuevo inhibidor de histona desacetilasa". Investigación celular experimental . 241 (1): 126-133. doi : 10.1006 / excr.1998.4027 . ISSN 0014-4827 . PMID 9633520 .
- ^ Shigematsu, N .; Ueda, H .; Takase, S .; Tanaka, H .; Yamamoto, K .; Tada, T. (1994). "FR901228, un nuevo depsipéptido bicíclico antitumoral producido por Chromobacterium violaceum No. 968. II. Determinación de estructura" . J. Antibiot . 47 (3): 311–314. doi : 10.7164 / antibióticos.47.311 . PMID 8175483 .
- ^ Ueda, H .; Manda, T .; Matsumoto, S .; Mukumoto, S .; Nishigaki, F .; Kawamura, I .; Shimomura, K. (1994). "FR901228, un nuevo depsipéptido bicíclico antitumoral producido por Chromobacterium violaceum nº 968. III. Actividades antitumorales sobre tumores experimentales en ratones" . J. Antibiot . 47 (3): 315–323. doi : 10.7164 / antibióticos.47.315 . PMID 8175484 .
- ^ Greshock, Thomas J .; Johns, Deidre M .; Noguchi, Yasuo; Williams, Robert M. (2008). "Síntesis total mejorada del inhibidor potente de HDAC FK228 (FR-901228)" . Letras orgánicas . 10 (4): 613–616. doi : 10.1021 / ol702957z . PMC 3097137 . PMID 18205373 .
- ^ a b [No se enumeran autores] (octubre de 2014). "Información de la etiqueta ISTODEX (actualizada a octubre de 2014)" (PDF) . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.
enlaces externos
- Ensayos clínicos de romidepsina en ClinicalTrials.gov