La rosiglitazona (nombre comercial Avandia ) es un fármaco antidiabético de la clase de las tiazolidindiona . Funciona como un sensibilizador de la insulina , al unirse al PPAR en las células grasas y hacer que las células respondan mejor a la insulina. Lo comercializa la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) como fármaco independiente o para su uso en combinación con metformina o glimepirida . Lanzado por primera vez en 1999, las ventas anuales alcanzaron un máximo de aproximadamente $ 2.5 mil millones en 2006; sin embargo, luego de un metanálisis en 2007 que vinculó el uso del fármaco con un mayor riesgo de ataque cardíaco , [1]las ventas se desplomaron a solo $ 9.5 millones en 2012. La patente del medicamento expiró en 2012. [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Avandia |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a699023 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 99% |
Enlace proteico | 99,8% |
Metabolismo | Hígado ( mediado por CYP2C8 ) |
Vida media de eliminación | 3-4 horas |
Excreción | Riñón (64%) y fecal (23%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.108.114 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 18 H 19 N 3 O 3 S |
Masa molar | 357,43 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidad | Mezcla racémica |
Punto de fusion | 122 a 123 ° C (252 a 253 ° F) |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Fue patentado en 1987 y aprobado para uso médico en 1999. [3] A pesar de la eficacia de la rosiglitazona para disminuir el azúcar en sangre en la diabetes mellitus tipo 2 , su uso disminuyó drásticamente ya que los estudios mostraron asociaciones aparentes con mayores riesgos de ataques cardíacos y muerte. [4] Los efectos adversos supuestamente causados por la rosiglitazona fueron objeto de más de 13.000 demandas contra GSK; [5] en julio de 2010, GSK había acordado acuerdos en más de 11.500 de estos juicios.
Algunos revisores recomendaron retirar la rosiglitazona del mercado, pero un panel de la FDA no estuvo de acuerdo y permanece disponible en los EE . UU. [6] Desde noviembre de 2011 hasta noviembre de 2013, el gobierno federal no permitió que Avandia se vendiera sin una receta de un médico certificado. ; además, se requería que los pacientes fueran informados de los riesgos asociados con su uso, y el medicamento debía comprarse por correo a través de farmacias específicas. [7] En 2013, la FDA levantó sus restricciones anteriores sobre la rosiglitazona después de revisar los resultados de un ensayo de 2009 que no mostró un mayor riesgo de ataque cardíaco. [8] [9]
En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó en septiembre de 2010 que se suspendiera el medicamento porque los beneficios ya no superaban a los riesgos. [10] [11] Se retiró del mercado en el Reino Unido, España y la India en 2010, [12] y en Nueva Zelandia y Sudáfrica en 2011. [13]
Usos médicos
La rosiglitazona fue aprobada para el control glucémico en personas con diabetes tipo 2 , medida por la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) como criterio de valoración sustituto, similar al de otros fármacos antidiabéticos orales. [14] [15] La controversia sobre los efectos adversos ha reducido drásticamente el uso de rosiglitazona. [dieciséis]
Los estudios publicados no proporcionaron pruebas de que la rosiglitazona influye positivamente en resultados como la mortalidad, la morbilidad, los efectos adversos, los costos y la calidad de vida relacionada con la salud. [14]
Efectos adversos
Insuficiencia cardiaca
Uno de los problemas de seguridad identificados antes de la aprobación fue la retención de líquidos. Además, la combinación de rosiglitazona con insulina resultó en una mayor tasa de insuficiencia cardíaca congestiva. En Europa existían contraindicaciones para su uso en insuficiencia cardíaca y combinación con insulina. [17]
Un metanálisis de todos los ensayos de 2010 y 2019 confirmó un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y un riesgo doble cuando se administró rosiglitazona como terapia complementaria a la insulina. [18] [19] Dos metanálisis de estudios de cohortes de la vida real encontraron un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca en comparación con la pioglitazona. [4] [20] Hubo un exceso de 649 casos de insuficiencia cardíaca por cada 100.000 pacientes que recibieron rosiglitazona en lugar de pioglitazona.
Ataques al corazón
El riesgo relativo de eventos cardíacos isquémicos observado en los ensayos previos a la aprobación de rosiglitazona fue similar al de fármacos comparables, pero hubo un aumento del colesterol LDL, la proporción de colesterol LDL / HDL, los triglicéridos y el peso. [21] [22]
En 2005, ante la insistencia de la Organización Mundial de la Salud, GSK realizó un metanálisis de los 37 ensayos que incluían el uso de rosiglitazona y encontró una razón de riesgo de 1,29 (0,99 a 1,89). En 2006, GSK actualizó el análisis, que ahora incluye 42 ensayos y muestra un índice de riesgo de 1,31 (1,01 a 1,70). Se realizó al mismo tiempo un gran estudio observacional que comparó pacientes tratados con rosiglitazona con pacientes tratados con otras terapias para la diabetes y se encontró un riesgo relativo de 0,93 (IC del 95%: 0,8 a 1,1) para los tratados con rosiglitazona. La información se pasó a la FDA y se publicó en el sitio web de la empresa, pero no se publicó de otra manera. GSK proporcionó estos análisis a la FDA, pero ni la compañía ni la FDA advirtieron a los prescriptores ni a los pacientes del peligro. [23] Según la FDA, la Agencia no emitió un boletín de seguridad porque los resultados del metanálisis estaban en conflicto con los del estudio observacional y con los resultados del ensayo ADOPT. [24]
Un metanálisis en mayo de 2007 informó que el uso de rosiglitazona se asoció con un aumento de 1,4 veces el riesgo de ataque cardíaco y un aumento numéricamente mayor (pero no significativo) en el riesgo de muerte por todas las enfermedades cardiovasculares contra el control. Contenía 42 ensayos de los cuales 27 no estaban publicados. [1] Otro metanálisis de 4 ensayos con un seguimiento de más de 1 año encontró resultados similares. [25] El metaanálisis de Nissen fue criticado en un artículo de 2007 por George Diamond et al. en los Annals of Internal Medicine . Los autores concluyeron que el análisis de Nissens había excluido los ensayos con datos importantes sobre el perfil cardiovascular de la rosiglitazona, había combinado de manera inapropiada los ensayos de diseño muy diferente y había excluido de manera inapropiada los ensayos sin eventos cardiovasculares. Los autores concluyeron que no se podía sacar una conclusión firme con respecto a si la rosiglitazona aumentaba o disminuía el riesgo cardiovascular. [26] Los investigadores de la Colaboración Cochrane publicaron un metanálisis propio sobre el uso de rosiglitazona en la diabetes tipo II, y concluyeron que no había pruebas suficientes para demostrar ningún beneficio para la salud de la rosiglitazona. Al señalar la publicación reciente de Nissen, repitieron su metaanálisis que incluye solo los ensayos incluidos en el estudio de Nissen que se ocuparon de los diabéticos tipo II. (El estudio de Nissen incluyó algunos ensayos en personas con otros trastornos). No encontraron un aumento estadísticamente significativo en los eventos cardiovasculares, pero señalaron que todos los criterios de valoración cardiovasculares que analizaron mostraron una tendencia no significativa hacia peores resultados en los brazos de rosiglitazona. [27]
En julio de 2007, la FDA celebró una reunión conjunta del Comité Asesor de Fármacos Endocrinológicos y Metabólicos y el Comité Asesor de Gestión de Riesgos y Seguridad de Fármacos. Joy Mele, científica de la FDA, presentó un metaanálisis que examina el riesgo cardiovascular de la rosiglitazona en ensayos clínicos completados. El estudio encontró un aumento general de 1.4 veces en el riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos en relación con los grupos de control. Los resultados fueron heterogéneos, con una clara evidencia de un mayor riesgo en relación con el placebo, pero no en relación con otros tratamientos para la diabetes y un mayor riesgo asociado con las combinaciones de rosiglitazona con insulina o metformina. [28] Basado en el riesgo 1.4 veces mayor en relación con los grupos de control, el científico de la FDA David Graham presentó un análisis que sugiere que la rosiglitazona había causado 83,000 ataques cardíacos en exceso entre 1999 y 2007. [29] : 4 [30] El panel asesor votó 20: 3 que la evidencia disponible indicaba que la rosiglitazona aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares y 22: 1 que la relación riesgo / beneficio general de rosiglitazona justificaba su comercialización continua en los Estados Unidos. La FDA impuso restricciones al medicamento, incluida la adición de un recuadro de advertencia sobre ataques cardíacos, pero no lo retiró. [31]
En 2000, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) solicitó un estudio para abordar las preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular . GSK acordó realizar después de la comercialización un estudio de morbilidad / mortalidad cardiovascular a largo plazo en pacientes tratados con rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea o metformina: el estudio RECORD. Los resultados publicados en 2009 mostraron que la rosiglitazona no fue inferior al tratamiento con metformina o una sulfonilurea con respecto a la tasa de eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular. Los reguladores europeos concluyeron que, debido en parte a limitaciones de diseño, los resultados no demostraron ni eliminaron las preocupaciones sobre el riesgo cardiovascular excesivo. [17]
En febrero de 2010, el director asociado de seguridad de los medicamentos de la FDA recomendó que se retirara del mercado la rosiglitazona. En junio de 2010, publicaron un estudio retrospectivo que comparaba la roziglitazona con la pioglitazona, la otra tiazolidinediona comercializada en los Estados Unidos y concluyeron que la rosiglitazona estaba asociada con "un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y mortalidad por todas las causas y un mayor riesgo de la combinación de IAM, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o mortalidad por cualquier causa en pacientes de 65 años o más ". [32] El número necesario para dañar con roziglitazona era sesenta. Graham argumentó que la rosiglitazona causó 500 ataques cardíacos más y 300 fallas cardíacas más que su principal competidor.
Dos metanálisis publicados en 2010, uno que incorporó 56 ensayos y otro que incorporó 164 ensayos llegaron a conclusiones contradictorias. Nissen y col. encontró nuevamente un mayor riesgo de infarto cardíaco contra el control, pero no un mayor riesgo de muerte cardiovascular. [33] Mannucci y col. no encontraron un aumento estadísticamente significativo en los eventos cardíacos, pero sí un aumento significativo en la insuficiencia cardíaca. [34] Una revisión de la clase de medicamentos de 2011 encontró un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares. [35]
Un metaanálisis de 16 estudios observacionales publicados en marzo de 2011 comparó rosiglitazona con pioglitazona y encontró respaldo para una mayor seguridad cardiovascular de la pioglitazona. En el metanálisis participaron 810 000 pacientes que tomaban rosiglitazona o pioglitazona . El estudio sugiere 170 infartos de miocardio en exceso, 649 casos en exceso de insuficiencia cardíaca y 431 muertes en exceso por cada 100 000 pacientes que reciben rosiglitazona en lugar de pioglitazona. [20] [36] Esto fue confirmado por otro metanálisis que incluyó a 945 286 pacientes en 8 estudios de cohortes retrospectivos, la mayoría en los EE. UU. [4]
En 2012, el Departamento de Justicia de EE. UU. Anunció que GlaxoSmithKline había acordado declararse culpable y pagar una multa de $ 3 mil millones, en parte por retener los resultados de dos estudios sobre la seguridad cardiovascular de Avandia entre 2001 y 2007 [37].
Muerte
No hubo diferencias en todas las causas y muerte vascular en un metanálisis de 4 ensayos frente a controles. [35] [25] Dos metanálisis de estudios de cohortes encontraron un exceso de muertes contra la pioglitazona. [4] [20]
Carrera
Un estudio observacional retrospectivo realizado con datos de Medicare encontró que los pacientes tratados con rosiglitazona tenían un 27% más de riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con los tratados con pioglitazona. [38]
Fracturas de hueso
GlaxoSmithKline informó una mayor incidencia de fracturas de la parte superior de los brazos, manos y pies en mujeres diabéticas que recibieron rosiglitazona en comparación con las que recibieron metformina o gliburida . [39] La información se basó en datos del ensayo ADOPT [40] Se ha encontrado el mismo aumento con pioglitazona (Actos), otra tiazolidinediona .
Un metanálisis de 10 ECA, que incluyó a 13715 pacientes e incluyó a pacientes tratados con rosiglitazona y pioglitazona, mostró un aumento general del 45% en el riesgo de fractura con el uso de tiazolidona en comparación con placebo o comparador activo. Duplicó el riesgo de fracturas entre las mujeres con diabetes tipo 2, sin un aumento significativo en el riesgo de fracturas entre los hombres con diabetes tipo 2. [41]
Hipoglucemia
El riesgo de hipoglucemia se reduce con las tiazolidinedionas en comparación con las sulfonilureas ; el riesgo es similar al riesgo con metformina (evidencia de alta solidez). [35]
Aumento de peso
Ambas tiazolidindionas causan un grado de aumento de peso similar al causado por las sulfonilureas (evidencia moderada). [35]
Daño ocular
Se sospecha que tanto la rosiglitazona como la pioglitazona causan edema macular , que daña la retina del ojo y causa ceguera parcial. La ceguera también es un posible efecto de la diabetes, que la rosiglitazona está destinada a tratar. Un informe [42] documentó varios casos y recomendó suspender el tratamiento ante el primer signo de problemas de visión. Un estudio de cohorte retrospectivo mostró una asociación entre el uso de tiazolidinedionas y la incidencia de edema macular diabético (EMD). Ambos usos se asoció con un riesgo 2,3 más alto a 1 año y a los 10 años de seguimiento, aumentando a 3 si se asocia con insulina. [35]
Hepatotoxicidad
Se ha producido hepatitis aguda de moderada a grave en varios adultos que habían estado tomando el fármaco en la dosis recomendada durante dos a cuatro semanas. Las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona pueden aumentar en personas con problemas hepáticos existentes. [43]
Contraindicaciones
Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona están contraindicadas en personas con insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la NYHA . No se recomiendan para uso en insuficiencia cardíaca. [44]
En Europa, la rosiglitazona estaba contraindicada para insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia cardíaca en todos los estadios de la NYHA, para uso combinado con insulina y para síndrome coronario agudo. [17] La Agencia Europea de Medicamentos recomendó el 23 de septiembre de 2010 que se suspendiera Avandia del mercado europeo. [10] [11]
Farmacología
La rosiglitazona es un miembro de la clase de fármacos tiazolidindiona. Las tiazolidinedionas actúan como sensibilizadores a la insulina. Reducen las concentraciones sanguíneas de glucosa, ácidos grasos e insulina. Actúan uniéndose a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Los PPAR son factores de transcripción que residen en el núcleo y se activan mediante ligandos como las tiazolidindionas. Las tiazolidinedionas entran en la célula, se unen a los receptores nucleares y alteran la expresión de los genes. Los diversos PPAR incluyen PPARα, PPARβ / δ y PPARγ. Las tiazolidindionas se unen a PPARγ .
Los PPAR se expresan en las células grasas, las células del hígado, los músculos, el corazón y la pared interna (endotelio) y el músculo liso de los vasos sanguíneos. PPARγ se expresa principalmente en el tejido graso, donde regula los genes implicados en la diferenciación de las células grasas (adipocitos), la captación y almacenamiento de ácidos grasos y la captación de glucosa. También se encuentra en células beta pancreáticas, endotelio vascular y macrófagos. [45] La rosiglitazona es un ligando selectivo de PPARγ y no tiene acción de unión a PPARα. Otros fármacos se unen a PPARα.
La rosiglitazona también parece tener un efecto antiinflamatorio además de su efecto sobre la resistencia a la insulina . El factor nuclear kappa-B ( NF-κB ), una molécula de señalización, estimula las vías inflamatorias. El inhibidor de NF-κB (IκB) regula negativamente las vías inflamatorias. Cuando los pacientes toman rosiglitazona, los niveles de NF-κB disminuyen y los de IκB aumentan. [46]
Historia
La rosiglitazona fue aprobada por la FDA de EE. UU. En 1999 y por la EMA en 2000; Sin embargo, la EMA requirió dos estudios posteriores a la comercialización sobre los efectos adversos a largo plazo, uno para la insuficiencia cardíaca crónica y el otro para los efectos cardiovasculares. [10]
sociedad y Cultura
Ventas
Las ventas estadounidenses de la droga fueron de $ 2.2 mil millones en 2006. [47] Las ventas en el 2T 2007 bajaron un 22% en comparación con 2006. [48] Las ventas del 4T 2007 bajaron a $ 252 millones. [49]
Aunque las ventas han bajado desde 2007 debido a preocupaciones de seguridad, las ventas de Avandia para 2009 totalizaron $ 1.2 mil millones en todo el mundo. [50]
Demandas
Según analistas de UBS, hasta marzo de 2010 se habían presentado 13.000 demandas. [51] Entre los demandantes se incluyen: el condado de Santa Clara, California , que afirma haber gastado 2 millones de dólares en rosiglitazona entre 1999 y 2007 en su hospital público y solicita "triple daño". [52] En mayo de 2010, GlaxoSmithKline (GSK) llegó a acuerdos de resolución para algunos de los casos contra la empresa, acordando pagar $ 60 millones para resolver 700 demandas. [53] En julio de 2010, GSK llegó a acuerdos de conciliación para cerrar otras 10,000 de las demandas en su contra, acordando pagar alrededor de $ 460 millones para resolver estas demandas. [54] [55] [56]
En 2012, el Departamento de Justicia de EE. UU. Anunció que GlaxoSmithKline había acordado declararse culpable y pagar una multa de $ 3 mil millones, en parte por retener los resultados de dos estudios sobre la seguridad cardiovascular de Avandia entre 2001 y 2007. El acuerdo se deriva de reclamos hechos por cuatro empleados de GlaxoSmithKline, incluido un exgerente senior de desarrollo de marketing de la empresa y un vicepresidente regional, quien informó al gobierno sobre una serie de prácticas inapropiadas desde finales de la década de 1990 hasta mediados de la década de 2000. [37]
Investigaciones de Estados Unidos
GlaxoSmithKline estaba siendo investigado por la FDA y el Congreso de los Estados Unidos con respecto a Avandia.
Los senadores demócratas Max Baucus y el republicano Charles Grassley presentaron un informe instando a GSK a retirar Avandia en 2008 debido a los efectos secundarios. El informe señaló que la droga causaba 500 ataques cardíacos evitables al mes, y los funcionarios de Glaxo intentaron intimidar a los médicos que criticaban la droga. También dijo que GSK continuó vendiendo y promocionando el medicamento a pesar de conocer el mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. [57]
El Comité de Finanzas del Senado , en una investigación de panel, reveló correos electrónicos de funcionarios de la empresa GSK que sugieren que la empresa minimizó los hallazgos científicos sobre los riesgos de seguridad que se remontan al año 2000. El comité también alegó que la empresa inició una "campaña de escritura fantasma", mediante la cual GSK buscó empresas externas para escribir artículos positivos sobre Avandia para enviarlos a revistas médicas. [58] GSK se defendió presentando datos de que sus propias pruebas encontraron que Avandia era segura, aunque un informe del personal de la FDA mostró que las conclusiones eran erróneas. [59]
El 14 de julio de 2010, después de dos días de extensas deliberaciones, el panel de la FDA que investigaba Avandia llegó a una votación mixta. Doce miembros del panel votaron a favor de retirar el medicamento del mercado, 17 recomendaron dejarlo puesto pero con una etiqueta de advertencia más revisada, y tres votaron a favor de mantenerlo en el mercado con la etiqueta de advertencia actual. [60] [61] Sin embargo, el panel ha llegado a algunas controversias; el 20 de julio de 2010, se descubrió que uno de los panelistas había sido un orador pagado para GlaxoSmithKline, lo que generó dudas sobre un conflicto de intereses. Este miembro del panel fue uno de los tres que votaron para mantener Avandia en el mercado sin etiquetas de advertencia adicionales. [62] [63]
En 2011, la FDA decidió revisar su información de prescripción y guías de medicamentos para todos los medicamentos que contienen rosilitazona. La etiqueta de EE. UU. Para rosiglitazona ( Avandia , GlaxoSmithKline ) y todos los medicamentos que contienen rosiglitazona ( Avandamet y Avandaryl ) ahora incluyen información y restricciones de seguridad adicionales. [64] [65] Las etiquetas revisadas restringen el uso a pacientes que ya toman un medicamento que contiene rosiglitazona o a pacientes nuevos que no pueden lograr un control glucémico adecuado con otros medicamentos para la diabetes y a aquellos que, en consulta con su proveedor de atención médica, han decidido no tomar Actos ( pioglitazona ) u otros medicamentos que contengan pioglitazona por razones médicas. [66]
En junio de 2013, un Comité Asesor de la FDA revisó todos los datos disponibles, incluido un ensayo RECORD adjudicado nuevamente, no encontró evidencia de un mayor riesgo cardiovascular con Avandia y votó para eliminar las restricciones sobre la comercialización de Avandia en los Estados Unidos. En noviembre de 2013, la FDA de EE. UU. Eliminó estas restricciones de comercialización del producto. [67] Bajo las instrucciones de la FDA, el fabricante de Avandia, GlaxoSmithKline, había financiado al Instituto de Investigación Clínica de Duke para volver a analizar los datos sin procesar del estudio. En el panel de 2010, tres panelistas votaron que las advertencias existentes eran suficientemente buenas; dos fueron en 2013. Siete votaron para hacer esas advertencias más onerosas y cinco de ellos regresaron. Pero de los 10 que votaron para restringir el uso de Avandia, solo cuatro regresaron. Y de los 12 que votaron en 2010 para retirar Avandia del mercado, solo tres regresaron. [68]
Investigaciones europeas
En 2000, la EMA solicitó un estudio para abordar las preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular, y los fabricantes acordaron realizar después de la comercialización un estudio de morbilidad / mortalidad cardiovascular a largo plazo en pacientes que recibían rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea o metformina: el estudio RECORD . Los resultados publicados en 2009 mostraron no inferioridad con respecto a eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular cuando se comparó el tratamiento con rosiglitazona con metformina o una sulfonilurea. Para el infarto de miocardio, hubo un aumento del riesgo no estadísticamente significativo. En su evaluación, los reguladores europeos reconocieron las debilidades del estudio, como una tasa inesperadamente baja de eventos cardiovasculares y el diseño de etiqueta abierta , que puede conducir a sesgos en los informes. Descubrieron que los resultados no eran concluyentes. [17] La Agencia Europea de Medicamentos recomendó el 23 de septiembre de 2010 que se suspendiera Avandia del mercado europeo. [10] [11]
Según una investigación del British Medical Journal en septiembre de 2010, la Comisión de Medicamentos Humanos del Reino Unido recomendó a la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) en julio de 2010 retirar la venta de Avandia porque sus "riesgos superan sus beneficios". Además, la investigación reveló que en 2000, los miembros del panel europeo a cargo de revisar Avandia antes de su aprobación tenían preocupaciones sobre los riesgos a largo plazo del fármaco. [69] [70]
Nueva Zelanda
La rosiglitazona se retiró del mercado de Nueva Zelanda en abril de 2011 porque Medsafe concluyó que los presuntos riesgos cardiovasculares del medicamento para los pacientes con diabetes tipo 2 superan sus beneficios. [71]
Sudáfrica
Un aviso emitido por el Consejo de Control de Medicamentos de Sudáfrica el 5 de julio de 2011 declaró que había resuelto el 3 de julio de 2011 retirar todos los medicamentos que contienen rosiglitazona del mercado sudafricano debido a riesgos de seguridad. Rechazó todas las nuevas recetas de Avandia. [72]
Controversia y respuesta
Tras los informes de 2007 de que Avandia puede aumentar significativamente el riesgo de ataques cardíacos, el medicamento ha sido controvertido. Un artículo de 2010 en Time utiliza el caso de Avandia como evidencia de un sistema regulatorio de la FDA quebrantado que "puede resultar tanto criminal como fatal". Detalla las fallas en la divulgación y agrega: "Los informes del Congreso revelaron que GSK se basó en las primeras pruebas de los riesgos cardíacos de su medicamento y que la FDA conocía los peligros meses antes de informar al público". Informa que "la FDA está investigando si GSK violó la ley al no informar completamente a la agencia sobre los riesgos cardíacos de Avandia", según el Dr. Joshua Sharfstein, comisionado adjunto de la FDA. GSK amenazó a los académicos que informaron resultados adversos de la investigación y recibió varias cartas de advertencia de la FDA por marketing engañoso y no informar datos clínicos. [73] El fabricante de la droga, GlaxoSmithKline, se ha enfrentado a una seria reacción violenta contra la compañía por la controversia de la droga. [74] Las ventas de la droga cayeron significativamente después de que se conoció la historia por primera vez en 2007, pasando de $ 2.5 mil millones en 2006 a menos de $ 408 millones en 2009 en los EE. UU. [75]
En respuesta al aumento del riesgo de ataques cardíacos, el gobierno indio ordenó a GSK que suspendiera su estudio de investigación, llamado TIDE, en 2010. [76] [77] La FDA también detuvo el estudio TIDE en los Estados Unidos. [78]
Tres grupos de médicos, la Sociedad Endocrina , la Asociación Estadounidense de Diabetes y la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos , instaron a los pacientes a continuar tomando el fármaco ya que sería mucho peor suspender todo tratamiento, a pesar de cualquier riesgo asociado, pero que los pacientes podrían consultar sus médicos y comenzar a cambiar a un medicamento diferente si ellos o sus médicos encuentran alguna preocupación. [79] [80] [81] La Asociación Estadounidense del Corazón dijo en un comunicado en junio de 2010: "... los informes merecen una consideración seria, y los pacientes con diabetes que tienen 65 años o más y están siendo tratados con rosiglitazona deben discutir los hallazgos con su médico prescriptor .... ". "Para los pacientes con diabetes, las consecuencias más graves son las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares, y el riesgo de sufrirlos aumenta significativamente cuando hay diabetes. Como en la mayoría de las situaciones, los pacientes no deben cambiar o suspender los medicamentos sin consultar a su proveedor de atención médica". [82] [83]
Como resultado del asunto Avandia, la FDA exigió que se demostrara la seguridad cardíaca de los nuevos medicamentos para tratar la diabetes tipo 2. Este proceso lo describe el Dr. Robert Misbin en INSULIN-History de un FDA Insider, publicado el 1 de junio de 2020 en Amazon. El Dr. Misbin fue el primer revisor de la FDA de rosiglitazona (Avandia) y advirtió sobre su potencial para aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Investigar
Se pensó que la rosiglitazona podía beneficiar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer que no expresaban el alelo ApoE4 , [84] pero el ensayo de fase III diseñado para probar esto mostró que la rosiglitazona era ineficaz en todos los pacientes, incluidos los pacientes negativos para ApoE4 . [85]
La rosiglitazona también puede tratar la colitis ulcerosa leve a moderada , debido a sus propiedades antiinflamatorias como ligando PPAR. [86]
Síntesis
Referencias
- ↑ a b Nissen SE, Wolski K (2007). "Efecto de la rosiglitazona sobre el riesgo de infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares" . N. Engl. J. Med . 356 (24): 2457–71. doi : 10.1056 / NEJMoa072761 . PMID 17517853 . S2CID 46431986 .
- ^ US 5002953
- ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Descubrimiento de fármacos de base análoga . John Wiley e hijos. pag. 450. ISBN 9783527607495.
- ^ a b c d Chen X, Yang L, Zhai SD (2012). "Riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad por todas las causas entre los pacientes diabéticos prescritos rosiglitazona o pioglitazona: un metanálisis de estudios de cohorte retrospectivos". Barbilla. Medicina. J . 125 (23): 4301–6. PMID 23217404 .
- ^ "Glaxo retenido estudio Avandia, ex-regulador dijo a testificar" . Bloomberg.
- ^ Gardiner Harris (19 de febrero de 2010). "Droga controvertida para la diabetes daña el corazón, Estados Unidos concluye" . New York Times .
- ^ "Boletín de correo electrónico más popular" . USA Today . 2011-05-24.
- ^ "Avandia de Glaxo despejada de las restricciones de venta por la FDA" . Bloomberg.
- ^ Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (25 de noviembre de 2013). "La FDA exige la eliminación de ciertas restricciones sobre el medicamento para la diabetes Avandia" .
- ^ a b c d "La Agencia Europea de Medicamentos recomienda la suspensión de Avandia, Avandamet y Avaglim" . Noticias y eventos . Agencia Europea de Medicamentos. 2018-09-17.
- ^ a b c "Llamado a 'suspender' el medicamento para la diabetes" . Noticias de la BBC. 2010-09-23.
- ^ "Drogas prohibidas en la India" . Organización Central de Control de Normas de Medicamentos, Dte.GHS, Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, Gobierno de la India. Archivado desde el original el 21 de febrero de 2015 . Consultado el 17 de septiembre de 2013 .
- ^ "Medicamento para la diabetes retirado" . Stuff.co.nz . NZPA . 17 de febrero de 2011. Archivado desde el original el 13 de octubre de 2013 . Consultado el 5 de noviembre de 2011 .
- ^ a b Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH (2007). "Rosiglitazona para la diabetes mellitus tipo 2" . Cochrane Database Syst Rev (3): CD006063. doi : 10.1002 / 14651858.CD006063.pub2 . PMC 7389529 . PMID 17636824 .
- ^ Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, Feldman L, Vassy J, Wilson R, Bass EB, Brancati FL (2008). "Resultados cardiovasculares en ensayos de medicamentos para la diabetes orales: una revisión sistemática" . Arco. Interno. Med . 168 (19): 2070–80. doi : 10.1001 / archinte.168.19.2070 . PMC 2765722 . PMID 18955635 .
- ^ Ajjan RA, Grant PJ (2008). "La seguridad cardiovascular de la rosiglitazona". Opinión del experto Drug Saf . 7 (4): 367–76. doi : 10.1517 / 14740338.7.4.367 . PMID 18613801 . S2CID 73109231 .
- ^ a b c d Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Abadie E (2011). "Rosiglitazona: una perspectiva reguladora europea" (PDF) . Diabetologia . 54 (2): 213–8. doi : 10.1007 / s00125-010-1992-5 . PMID 21153629 . S2CID 33360502 . Archivado desde el original (PDF) el 30 de marzo de 2014.
- ^ Mannucci E, Monami M, Di Bari M, Lamanna C, Gori F, Gensini GF, Marchionni N (2010). "Perfil de seguridad cardíaca de rosiglitazona: un metanálisis completo de ensayos clínicos aleatorios". En t. J. Cardiol . 143 (2): 135–40. doi : 10.1016 / j.ijcard.2009.01.064 . PMID 19328563 .
- ^ Wallach, Joshua D; Wang, Kun; Zhang, Audrey D; Cheng, Deanna; Grossetta Nardini, Holly K; Lin, Haiqun; Bracken, Michael B; Desai, Mayur; Krumholz, Harlan M; Ross, Joseph S (5 de febrero de 2020). "Actualización de conocimientos sobre rosiglitazona y riesgo cardiovascular a través de datos compartidos: metanálisis de nivel de resumen y paciente individual" . BMJ . 368 : l7078. doi : 10.1136 / bmj.l7078 . PMC 7190063 . PMID 32024657 .
- ^ a b c Loke YK, Kwok CS, Singh S (2011). "Efectos cardiovasculares comparativos de las tiazolidinedionas: revisión sistemática y metanálisis de estudios observacionales" . BMJ . 342 : d1309. doi : 10.1136 / bmj.d1309 . PMC 3230110 . PMID 21415101 .
- ^ Nissen, Steven. "Rosiglitazone una descripción crítica. Presentación al Comité Asesor de la FDA" (PDF) . Consultado el 30 de marzo de 2014 .
- ^ "Revisión del médico de la nueva solicitud de fármaco 21-071: rosiglitazona (Avandia)" (PDF) . 19 de abril de 1999 . Consultado el 26 de mayo de 2014 .
- ^ Nissen, Steven (2013). "Rosiglitazona: un caso de arrogancia regulatoria" . BMJ . 347 : f7428. doi : 10.1136 / bmj.f7428 . PMID 24335808 . S2CID 42125428 .
- ^ "Seguridad del maleato de rosiglitazona (Avandia)" .
- ^ a b Singh, S; Loke, YK; Furberg, CD (12 de septiembre de 2007). "Riesgo a largo plazo de eventos cardiovasculares con rosiglitazona: un metanálisis" . JAMA: Revista de la Asociación Médica Estadounidense . 298 (10): 1189–95. doi : 10.1001 / jama.298.10.1189 . PMID 17848653 . S2CID 41755937 .
- ^ Diamond GA, Bax L, Kaul S (2007). "Efectos inciertos de la rosiglitazona sobre el riesgo de infarto de miocardio y muerte cardiovascular" . Ana. Interno. Med . 147 (8): 578–81. doi : 10.7326 / 0003-4819-147-8-200710160-00182 . PMID 17679700 .
- ^ Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH (2007). "Rosiglitazona para la diabetes mellitus tipo 2" (PDF) . Cochrane Database Syst Rev (3): CD006063. doi : 10.1002 / 14651858.CD006063.pub2 . PMC 7389529 . PMID 17636824 .
- ^ "Expedientes" .
- ^ "Informe del personal sobre GlaxoSmithKline y el medicamento para la diabetes Avandia" , Comité de Finanzas, Senado de los Estados Unidos, enero de 2010.
- ^ David Graham , "Evaluación de los riesgos cardiovasculares y los beneficios para la salud de la rosiglitazona" , Oficina de vigilancia y epidemiología, Administración de Alimentos y Medicamentos, 30 de julio de 2007.
- ^ "La FDA agrega un recuadro de advertencia para riesgos relacionados con el corazón al medicamento contra la diabetes Avandia. La agencia dice que el medicamento permanecerá en el mercado, mientras continúa la evaluación de seguridad" , Administración de Alimentos y Medicamentos, 14 de noviembre de 2007.
- ^ Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, Ali F, Sholley C, Worrall C, Kelman JA (2010). "Riesgo de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y muerte en pacientes ancianos de Medicare tratados con rosiglitazona o pioglitazona" . JAMA . 304 (4): 411–8. doi : 10.1001 / jama.2010.920 . PMID 20584880 .
- ^ Nissen SE, Wolski K (2010). "Rosiglitazone revisitado: un metaanálisis actualizado de riesgo de infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular" . Arco. Interno. Med . 170 (14): 1191–1201. doi : 10.1001 / archinternmed.2010.207 . PMID 20656674 .
- ^ Mannucci E, Monami M, Di Bari M, Lamanna C, Gori F, Gensini GF, Marchionni N (2010). "Perfil de seguridad cardíaca de rosiglitazona: un metanálisis completo de ensayos clínicos aleatorios". En t. J. Cardiol . 143 (2): 135–40. doi : 10.1016 / j.ijcard.2009.01.064 . PMID 19328563 .
- ^ a b c d e Jonas, Dan. "Revisión de la clase de fármaco: nuevos medicamentos para la diabetes, TZD y combinaciones de informes originales finales revisiones de clase de fármaco" . Universidad de Ciencias y Salud de Oregon . Consultado el 1 de abril de 2014 .
- ^ Hughes S (27 de marzo de 2011). "Más datos condenatorios sobre rosiglitazona" . theheart.org . Consultado el 6 de abril de 2011 .
- ^ a b Thomas, Katie; Schmidt, Michael S. (2 de julio de 2012). "Glaxo acuerda pagar $ 3 mil millones en solución de fraude" . The New York Times .
- ^ Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, et al. (Julio de 2010). "Riesgo de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y muerte en pacientes ancianos de Medicare tratados con rosiglitazona o pioglitazona" . JAMA . 304 (4): 411–8. doi : 10.1001 / jama.2010.920 . PMID 20584880 .
- ^ Cobitz, Alexander R (febrero de 2007). "Observación del ensayo clínico de una mayor incidencia de fracturas en pacientes femeninas que recibieron tratamiento a largo plazo con tabletas de Avandia (maleato de rosiglitazona) para la diabetes mellitus tipo 2" (PDF) . (49,9 KiB ) . GlaxoSmithKline . Consultado el 10 de abril de 2007.
- ^ Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM, O'Neill MC, Zinman B, Viberti G (2006). "Durabilidad glucémica de la monoterapia con rosiglitazona, metformina o gliburida" . N. Engl. J. Med . 355 (23): 2427–43. doi : 10.1056 / NEJMoa066224 . PMID 17145742 . S2CID 30076668 .
- ^ Loke, YK; Singh, S .; Furberg, CD (6 de enero de 2009). "Uso a largo plazo de tiazolidinedionas y fracturas en la diabetes tipo 2: un metanálisis" . Revista de la Asociación Médica Canadiense . 180 (1): 32–39. doi : 10.1503 / cmaj.080486 . PMC 2612065 . PMID 19073651 .
- ^ Kendall C, Wooltorton E (2006). "Rosiglitazona (Avandia) y edema macular" . CMAJ . 174 (5): 623. doi : 10.1503 / cmaj.060074 . PMC 1389823 . PMID 16467508 .
- ^ R. Baselt, Disposición de fármacos y productos químicos tóxicos en el hombre , octava edición, Publicaciones biomédicas, Foster City, CA, 2008, págs. 1399-1400.
- ^ "rosiglitazona" . DailyMed La Biblioteca Nacional de Medicina.
- ^ Yki-Järvinen H (2004). "Tiazolidinedionas". N. Engl. J. Med . 351 (11): 1106–18. doi : 10.1056 / NEJMra041001 . PMID 15356308 .
- ^ Mohanty P, Aljada A, Ghanim H, Hofmeyer D, Tripathy D, Syed T, Al-Haddad W, Dhindsa S, Dandona P (2004). "Evidencia de un potente efecto antiinflamatorio de rosiglitazona" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 89 (6): 2728–35. doi : 10.1210 / jc.2003-032103 . PMID 15181049 .
- ^ "La FDA endurece las advertencias de Avandia" . Marketing médico y medios de comunicación. 2007-11-14.
- ^ Rubin, Rita (26 de julio de 2007). "Paneles de la FDA para sopesar los riesgos cardíacos de Avandia" . USA Today . Consultado el 22 de mayo de 2010 .
- ^ "Las ganancias del cuarto trimestre de Glaxo cayeron un 10% en las ventas de Avandia (Update6)" . Bloomberg . 2008-02-07.
- ^ Ranii, David (23 de febrero de 2010). "La lluvia radiactiva de Avandia podría afectar a Triangle" . Noticias y observador . Archivado desde el original el 4 de marzo de 2011 . Consultado el 5 de marzo de 2010 .
- ^ Ranii, David (5 de marzo de 2010). "Avandia podría costar miles de millones a GSK" . Noticias y observador . Archivado desde el original el 2 de octubre de 2012 . Consultado el 5 de marzo de 2010 .
- ^ "El condado de California demanda a Glaxo por medicamentos para la diabetes" . Boston Globe . 2010-03-01. Archivado desde el original el 5 de mayo de 2015 . Consultado el 25 de febrero de 2013 .
- ^ Feeley J, Kelley T (11 de mayo de 2010). "Glaxo dijo que pagará alrededor de $ 60 millones en el primer acuerdo de riesgo cardíaco de Avandia" . Bloomberg.
- ^ Feeley J, Kelley T (13 de julio de 2010). "Glaxo dijo que pagará $ 460 millones para resolver demandas por daños de Avandia" . Bloomberg. Archivado desde el original el 13 de julio de 2012.
- ^ Dawber, Alistair (14 de julio de 2010). "GSK 'resuelve las reclamaciones de Avandia' en el primer día de audiencia de seguridad" . The Independent . Londres.
- ^ "GSK liquida la mayor parte de los trajes de Avandia por $ 460 millones" . FiercePharma.
- ^ "Interactivo: línea de tiempo: la historia de Avandia | Necesito saber" . PBS. 16 de julio de 2010.
- ^ "El destino de Avandia puede estar sellado hoy" .
- ^ "Seguridad de Avandia cuestionada de nuevo" .
- ^ "12 miembros del panel recomiendan la retirada de Avandia" . FiercePharma.
- ^ "¿Cuál es el significado del voto de Avandia?" . FiercePharma.
- ^ Mundy A (20 de julio de 2010). "El panelista que apoyó a Avandia recibe honorarios de Glaxo" . El Wall Street Journal .
- ^ Gallagher, James (20 de julio de 2010). "Informe: panelista de Avandia pagado por GSK" .
- ^ Ross JS, Jackevicius C, Krumholz HM, Ridgeway J, Montori VM, Alexander GC, Zerzan J, Fan J, Shah ND (2012). "Los programas estatales de Medicaid no hicieron uso de la autorización previa para promover una prescripción más segura después de la advertencia de rosiglitazona" . Health Aff (Millwood) . 31 (1): 188–98. doi : 10.1377 / hlthaff.2011.1068 . PMC 3319744 . PMID 22232110 .
- ^ O'Riordan M. "La nueva etiqueta de rosiglitazona incluye restricciones de uso" . theheart.org . Consultado el 1 de abril de 2011 .
- ^ "GSK revisa la etiqueta Avandia de EE. UU. Para incluir nuevas restricciones de uso" . GlaxoSmithKline. Archivado desde el original el 17 de febrero de 2011 . Consultado el 1 de abril de 2011 .
- ^ "Medicamentos para la diabetes que contienen rosiglitazona: comunicación de seguridad de los medicamentos - eliminación de algunas restricciones de prescripción y dispensación" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.
- ^ Herper, Matthew (6 de junio de 2013). "Avandia Vote pone fin a una era de escándalos de seguridad de los medicamentos" . Forbes . Consultado el 31 de marzo de 2014 .
- ^ Douglas, Jason (6 de septiembre de 2010). "Licencia de Avandia de preguntas de revista médica del Reino Unido" . El Wall Street Journal .
- ^ "Los perros guardianes del Reino Unido votan por la retirada de Avandia" . FiercePharma.
- ^ "Medicamento para la diabetes que se retirará por temor al riesgo cardíaco" . New Zealand Herald. 17 de febrero de 2011.
- ^ Consejo de Control de Medicamentos. "Retirada del mercado de Sudáfrica de medicamentos que contienen rosiglitazona" . Departamento de Salud, República de Sudáfrica. Archivado desde el original el 5 de noviembre de 2011 . Consultado el 25 de noviembre de 2012 .
- ^ "Después de Avandia: ¿Tiene la FDA un problema con los medicamentos?" . Tiempo . 12 de agosto de 2010.
- ^ "¿Avandia será retirada del mercado?" . Noticias de EE. UU.
- ^ "Exclusivo: Takeda lanza hoy la campaña Actos DTC" . Marketing médico y medios de comunicación. 2010-07-15.
- ^ Silverman E (20 de julio de 2010). "¿Un conflicto no revelado en el panel de Avandia de la FDA?" . Pharmalot. Archivado desde el original el 23 de julio de 2010.
- ^ "Los ensayos de drogas de Avandia cerrados en la India" . CBS Detroit. 2010-07-14.
- ^ "La FDA ordena a Glaxo detener un ensayo de Avandia" . foodconsumer.org. Archivado desde el original el 9 de noviembre de 2014.
- ^ "No se deshaga de Avandia, los grupos de diabetes instan a los pacientes" . Reuters . 2010-07-15.
- ^ Maugh II, Thomas H. (15 de julio de 2010). "Los pacientes que toman Avandia deben seguir haciéndolo, dicen los grupos de médicos" . Los Angeles Times .
- ^ Katz, Neil (16 de julio de 2010). "Avandia News: lo que necesita saber" . CBS News .
- ^ "Disparos de refuerzo" . Los Angeles Times . 2010-06-29.
- ^ "Comentario de la Asociación Estadounidense del Corazón: el Comité Asesor recomienda que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos mantenga la rosiglitazona (Avandia) en el mercado, continúe el ensayo clínico de seguridad y eficacia" . Noticias de salud . redOrbit.
- ^ Risner ME, Saunders AM, Altman JF, Ormandy GC, Craft S, Foley IM, Zvartau-Hind ME, Hosford DA, Roses AD (2006). "Eficacia de rosiglitazona en una población genéticamente definida con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada" . Farmacogenómica J . 6 (4): 246–54. doi : 10.1038 / sj.tpj.6500369 . PMID 16446752 .
- ^ Gold M, Alderton C, Zvartau-Hind M, Egginton S, Saunders AM, Irizarry M, Craft S, Landreth G, Linnamägi U, Sawchak S (2010). "Monoterapia con rosiglitazona en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada: resultados de un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo" . Dement Geriatr Cogn Disord . 30 (2): 131–46. doi : 10.1159 / 000318845 . PMC 3214882 . PMID 20733306 .
- ^ Lewis, JD (2008). "¿2008 marcará el inicio de una nueva era de ensayos clínicos en gastroenterología?". Gastroenterología . 134 (5): 1289. doi : 10.1053 / j.gastro.2008.03.030 . PMID 18471502 .
- ^ Cantello, Barrie CC (1994). "La síntesis de BRL 49653 - un agente antihiperglucemiante novedoso y potente". Bioorgánico . 4 (10): 1181-1184. doi : 10.1016 / S0960-894X (01) 80325-5 .
- ^ 2 ° Fuente: The Art of Drug Synthesis. Douglas S. Johnson (Editor), Jie Jack Li (Editor) págs. 121-122.
enlaces externos
- Artículo de MedlinePlus
- Medscape
- Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .: Portal de información sobre medicamentos: rosiglitazona