• Unión de óxido nítrico sintasa • Unión de canal iónico • Unión específica de dominio de proteína • Actividad del canal de sodio dependiente de voltaje involucrada en el potencial de acción de la célula del nódulo AV • Actividad del canal de sodio dependiente de voltaje involucrada en el haz de potencial de acción de la célula His • Actividad del canal de sodio • Voltaje la actividad del canal de sodio -gated involucrado en SA potencial de acción celular nodo • actividad de canal iónico dependiente de voltaje • actividad del canal iónico • la actividad del canal de sodio dependiente de voltaje involucrado en potencial de acción de los miocitos Purkinje • GO: proteína de unión 0001948 • ankyrin unión • unión enzima • fibroblastos unión al factor de crecimiento • actividad del canal de sodio dependiente de voltaje involucrada en el potencial de acción de las células del músculo cardíaco • unión a proteínas de andamio • unión de proteína quinasa • unión de ubiquitina proteína ligasa • actividad del canal de sodio dependiente de voltaje • unión de calmodulina
Componente celular
• Complejo de canales de sodio dependiente de voltaje • Componente integral de la membrana • Membrana plasmática lateral • Membrana • Disco intercalado • Túbulo en T • Estructura anatómica intracelular • Superficie celular • Disco Z • Retículo endoplásmico • Caveola • Sarcolema • Membrana plasmática • Citoplasma • Región perinuclear del citoplasma • axón
Proceso biológico
• regulación de la repolarización de la membrana de las células del músculo cardíaco auricular • respuesta celular al ión calcio • despolarización de la membrana durante el potencial de acción de las células del nódulo AV • regulación de la despolarización de la membrana de las células del músculo cardíaco ventricular • despolarización de la membrana durante el potencial de acción de las células del miocito de Purkinje • despolarización de la membrana durante el haz de células His potencial de acción • despolarización de la membrana durante el potencial de acción • músculo cardíaco contracción • sodio iones transmembrana transporte • transporte de iones de sodio • regulación positiva de la proliferación de células epiteliales • potencial de acción celular nodo SA • desarrollo tronco cerebral • desarrollo ventrículo cardíaco • regulación de la fibrilación músculo cardíaco despolarización de la membrana celular • despolarización de la membrana • potencial de acción de las células del músculo cardíaco ventricular • haz de potencial de acción de las células de His • potencial de acción de las células del músculo cardíaco implicado en la contracción • regulación del transporte de iones transmembrana • transporte de iones • desarrollo del cerebelo • regulación de la frecuencia cardíaca • odontogénesis del diente que contiene dentina • regulación positiva del potencial de acción • regulación de la contracción de las células del músculo cardíaco • desarrollo del telencéfalo • comunicación entre las células del nódulo AV y el haz de células de His • transporte transmembrana • regulación positiva del transporte de iones de sodio • despolarización de la membrana durante el potencial de acción de las células del nódulo SA • respuesta a la denervación implicada en la regulación de la adaptación muscular • regulación del transporte transmembrana de iones de sodio • Potencial de acción de las células del nódulo AV • regulación de la frecuencia cardíaca por conducción cardíaca • despolarización de la membrana durante el potencial de acción de las células del músculo cardíaco • potencial de acción neuronal • regulación de ventricular célula muscular cardiaca membrana repolarización • fibrilación músculo cardíaco potencial de acción celular • despolarización de la membrana durante el potencial de acción de células de músculo cardiaco auricular • conducción cardiaca
SCN5A es un gen altamente conservado [5] ubicado en el cromosoma 3 humano, donde se extiende por más de 100 kb. El gen consta de 28 exones , de los cuales el exón 1 y en parte el exón 2 forman la región no traducida 5 '( 5'UTR ) y el exón 28 la región no traducida 3' ( 3'UTR ) del ARN. SCN5A es parte de una familia de 10 genes que codifican diferentes tipos de canales de sodio, es decir, de tipo cerebral ( Na V 1.1 , Na V 1.2 , Na V 1.3 , Na V 1.6 ), canales neuronales ( Na V 1.7 , Na V 1.8 y Na V 1,9 ), los canales del músculo esquelético ( Na V 1,4 ) y el canal de sodio cardíaco Na V 1,5.
Patrón de expresión
SCN5A se expresa principalmente en el corazón, donde la expresión es abundante en el miocardio activo y en el tejido de conducción. Por el contrario, la expresión es baja en el nódulo sinoauricular y el nódulo auriculoventricular . [6] Dentro del corazón, hay un gradiente de expresión transmural desde el subendocardio al subsepicardio, con mayor expresión de SCN5A en el endocardio en comparación con el epicardio . [6] SCN5A también se expresa en el tracto gastrointestinal. [7]
Variantes de empalme
Se han descrito más de 10 isoformas de empalme diferentes para SCN5A, de las cuales varias albergan propiedades funcionales diferentes. En el corazón, se expresan principalmente dos isoformas (proporción 1: 2), de las cuales la menos predominante contiene una glutamina extra en la posición 1077 (1077Q). Además, se expresan diferentes isoformas durante la vida fetal y adulta, diferenciándose en la inclusión de un exón alternativo 6. [8]
Estructura y función de las proteínas
Na V 1.5 es una proteína transmembrana grande con 4 dominios transmembrana repetitivos (DI-DIV), que contiene 6 secciones transmembrana cada una (S1-S6). La región de los poros de los canales, a través de los cuales fluyen los iones Na +, está formada por los segmentos S5 y S6 de los 4 dominios. La detección de voltaje está mediada por los segmentos restantes, de los cuales los segmentos S4 cargados positivamente juegan un papel fundamental. [5] [9]
Los canales de Na V 1,5 median predominantemente la corriente de sodio (I Na ) en las células cardíacas. I Na es responsable del rápido aumento del potencial de acción y, como tal, juega un papel crucial en la propagación de los impulsos a través del corazón. El estado conformacional del canal, que depende tanto del voltaje como del tiempo, determina si el canal está abierto o cerrado. En el potencial de membrana en reposo (alrededor de -85 mV), los canales de Na V 1,5 están cerrados. Tras un estímulo (a través de la conducción por una célula vecina), la membrana se despolariza y los canales de Na V 1,5 se abren a través del movimiento hacia afuera de los segmentos S4, lo que lleva al inicio del potencial de acción. Simultáneamente, un proceso llamado "inactivación rápida" da como resultado el cierre de los canales en unos pocos milisegundos. En condiciones fisiológicas, cuando se inactivan, los canales permanecen en estado cerrado hasta que la membrana celular se repolariza, donde es necesaria una recuperación de la inactivación antes de que vuelvan a estar disponibles para la activación. Durante el potencial de acción, una fracción muy pequeña de la corriente de sodio persiste y no se inactiva por completo. Esta corriente se denomina "corriente sostenida", "corriente tardía" o "I Na, L ". [10] [11] Además, algunos canales pueden reactivarse durante la fase de repolarización del potencial de acción en un rango de potenciales donde la inactivación no es completa y se superpone con la activación, generando la llamada “corriente de ventana”. [12]
Subunidades y socios de interacción de proteínas
El tráfico, la función y la estructura de Na V 1.5 pueden verse afectados por los muchos socios de interacción de proteínas que se han identificado hasta la fecha (para una revisión extensa, ver Abriel et al. 2010). [13] De estos, las 4 subunidades beta del canal de sodio, codificadas por los genes SCN1B , SCN2B , SCN3B y SCN4B , forman una categoría importante. En general, las subunidades beta aumentan la función de Na V 1,5, ya sea por cambios en las propiedades intrínsecas o por afectar el proceso de tráfico hacia la superficie celular.
Aparte de las subunidades beta , se sabe que otras proteínas, como la calmodulina , la calmodulina quinasa II δc , la anquirina-G y la placofilina-2 , interactúan y modulan la función de Na V 1,5. [13] Algunos de estos también se han relacionado con enfermedades cardíacas genéticas y adquiridas. [14] [15]
Genética
Las mutaciones en SCN5A, que podrían resultar en una pérdida y / o una ganancia de función del canal, están asociadas con un espectro de enfermedades cardíacas. Las mutaciones patogénicas generalmente exhiben un patrón de herencia autosómico dominante, aunque también se describen formas heterocigotas compuestas de mutaciones de SCN5A. Además, las mutaciones pueden actuar como un modificador de la enfermedad, especialmente en familias donde la falta de causalidad directa se refleja en patrones de herencia complejos. Es importante señalar que un número significativo de individuos (2-7%) en la población general portan una variante rara (frecuencia poblacional <1%), [16] en el gen que altera las proteínas, lo que destaca la complejidad de vincular mutaciones directamente. con fenotipos observados. Las mutaciones que producen el mismo efecto biofísico pueden dar lugar a diferentes enfermedades.
Hasta la fecha, las mutaciones de pérdida de función se han asociado con el síndrome de Brugada (SBr), [17] [18] [19] enfermedad de conducción cardíaca progresiva (enfermedad de Lev-Lenègre ), [20] [21] miocardiopatía dilatada (MCD) , [22] [23] síndrome del seno enfermo , [24] y fibrilación auricular. [25]
Las mutaciones que resultan en una ganancia de función son causales para QT largo tipo síndrome de 3 [19] [26] y también están implicados más recientemente en ectópicos multifocal contracciones prematuras relacionadas-Purkinje (MEPPC) [23] [27] Algunos de ganancia de Las mutaciones funcionales también se asocian con AF y DCM . [28] La ganancia de función de Na V 1.5 generalmente se refleja en un aumento de I Na, L , una tasa de inactivación más lenta o un cambio en la dependencia del voltaje de activación o inactivación (lo que resulta en un aumento de la corriente de ventana).
Se cree que las mutaciones de SCN5A se encuentran en un número desproporcionado de personas que tienen el síndrome del intestino irritable , en particular la variante predominante en el estreñimiento (IBS-C). [7] [29] El defecto resultante conduce a una alteración de la función intestinal, al afectar el canal Nav1.5, en el músculo liso del colon y las células marcapasos. [7] Los investigadores lograron tratar un caso de IBS-C con mexiletina para restaurar los canales Nav1.5, revirtiendo el estreñimiento y el dolor abdominal . [30] [ fuente médica no confiable ] [31]
Variaciones de SCN5A en la población general
Se han descrito variaciones genéticas en SCN5A, es decir, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en las regiones codificantes y no codificantes del gen. Estas variaciones suelen estar presentes en frecuencias relativamente altas dentro de la población general. Los estudios de asociación amplia del genoma ( GWAS ) han utilizado este tipo de variación genética común para identificar loci genéticos asociados con la variabilidad en los rasgos fenotípicos. En el campo cardiovascular, esta poderosa técnica se ha utilizado para detectar loci implicados en la variación de los parámetros electrocardiográficos (es decir , duración de los intervalos PR , QRS y QTc ) en la población general. [16] El fundamento de esta técnica es que la variación genética común presente en la población general puede influir en la conducción cardíaca en individuos no enfermos. Estos estudios identificaron consistentemente que la región genómica SCN5A-SCN10A en el cromosoma 3 está asociada con la variación en el intervalo QTc, la duración del QRS y el intervalo PR. [16] Estos resultados indican que la variación genética en el locus SCN5A no solo está involucrada en la genética de la enfermedad, sino que también juega un papel en la variación en la función cardíaca entre individuos de la población general.
Na V 1,5 como diana farmacológica
El canal de sodio cardíaco Na V 1.5 ha sido durante mucho tiempo un objetivo común en el tratamiento farmacológico de los eventos arrítmicos. Clásicamente, los bloqueadores de los canales de sodio que bloquean la corriente máxima de sodio se clasifican como agentes antiarrítmicos de Clase I y se subdividen en clases IA, IB e IC, según su capacidad para cambiar la longitud del potencial de acción cardíaco. [32] [33] El uso de estos bloqueadores de los canales de sodio está indicado, entre otros, en pacientes con taquiarritmia por reentrada ventricular en el contexto de isquemia cardíaca y en pacientes con fibrilación auricular en ausencia de cardiopatía estructural. [33]
Ver también
Bloqueo auriculoventricular
Síndrome de Brugada
Sistema de conducción eléctrica del corazón.
Electrocardiograma (ECG)
Bloqueo AV de primer grado
síndrome de QT largo
Bloqueo AV de segundo grado
Canal de sodio
Notas
Referencias
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enlaces externos
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Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre el síndrome de Romano-Ward
SCN5A + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q14524 (proteína del canal de sodio tipo 5 subunidad alfa) en PDBe-KB .