El canal de sodio, dependiente de voltaje, tipo VIII, subunidad alfa también conocida como SCN8A o Na v 1.6 es una proteína de membrana codificada por el gen SCN8A . [5] Na v 1.6 es una isoforma del canal de sodio y es el canal de sodio principal dependiente de voltaje en los nodos de Ranvier. Los canales están muy concentrados en axones sensoriales y motores del sistema nervioso periférico y se agrupan en los nodos del sistema nervioso central. [6] [7] [8]
• unión de nucleótidos • la actividad del canal de sodio • actividad de canal iónico dependiente de voltaje • actividad del canal iónico • de unión de ATP • GO: proteína de unión 0001948 • la actividad del canal de sodio dependiente de voltaje
Componente celular
• complejo de canales de sodio dependiente de voltaje • componente integral de la membrana • membrana • nodo de Ranvier • disco Z • segmento inicial del axón • GO: 0016023 vesícula citoplásmica • membrana plasmática • axón
Proceso biológico
• despolarización de la membrana durante el potencial de acción • el desarrollo del sistema nervioso periférico • transporte de iones de sodio • regulación del transporte transmembrana de iones • transporte de iones • desarrollo del sistema nervioso • transporte transmembranal de iones • transporte transmembrana • mielinización • neuronal potencial de acción • sodio iones transmembrana de transporte
Na v 1.6 está codificado por el gen SCN8A que contiene 27 exones y mide 170 kb. El canal de sodio dependiente de voltaje se compone de 1980 residuos. Como otros canales de sodio, Na v 1.6 es un monómero compuesto por cuatro dominios homólogos (I-IV) y 25 segmentos transmembrana. SCN8A codifica segmentos transmembrana S3-S4 que forman un bucle intracelular. [9]
Función
Los potenciales de acción Na v 1.6, mostrados en azul, demuestran una mayor despolarización, mayor frecuencia y mayor tiempo de activación antes de la despolarización en comparación con los potenciales de acción observados en otras isoformas del canal de sodio, que se muestran en rojo.
Como otros canales de iones de sodio , Na v 1.6 facilita la propagación del potencial de acción cuando el potencial de membrana se despolariza por la entrada de iones de Na + . Sin embargo, Na v 1.6 es capaz de mantener excitaciones y disparos repetitivos. La característica de disparo de alta frecuencia de Na v 1.6 es causada por una corriente de sodio persistente y resurgente. Esta característica es causada por la activación lenta del canal de sodio después de la repolarización, [10] que permite una corriente de sodio en estado estacionario después de la propagación del potencial de acción inicial. La corriente de sodio en estado estacionario contribuye a la despolarización del siguiente potencial de acción. Además, el umbral de activación de Na v 1.6 es más bajo en comparación con otros canales de sodio comunes como Na v 1.2. Esta característica permite que los canales Na v 1.6 se recuperen rápidamente de la inactivación y mantengan una alta tasa de actividad. [11]
Na v 1.6 se expresa principalmente en los nodos de Ranvier en axones mielinizados pero también está muy concentrado en el extremo distal del montículo axónico, células granulares cerebelosas y neuronas de Purkinje y en menor grado en axones y dendritas no mielinizados. [11] Dada la ubicación de Na v 1.6, el canal contribuye al umbral de disparo de una neurona dada, ya que los impulsos eléctricos de varias entradas se suman en el montículo del axón para alcanzar el umbral de disparo antes de propagarse por el axón. Otras isoformas del canal de sodio se expresan en el extremo distal del montículo axónico, incluidas Na v 1.1 y Na v 1.2. [7]
Motivo Nav1.6 IQ en complejo con CaM [12]
Los canales de Na V 1,6 demuestran resistencia contra la regulación de la fosforilación de proteínas. Los canales de sodio están modulados por la fosforilación de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C (PKC), que reducen las corrientes máximas de sodio. La dopamina y la acetilcolina disminuyen las corrientes de sodio en las neuronas piramidales del hipocampo a través de la fosforilación. De manera similar, los receptores de serotonina en la corteza prefrontal están regulados por PKC para reducir las corrientes de sodio. [10] La regulación fosforilada en los canales de sodio ayuda a retardar la inactivación. Sin embargo, los canales de Na V 1,6 carecen de sitios adecuados de proteína quinasa. Los sitios de fosforilación en los residuos de aminoácidos Ser573 y Ser687 se encuentran en otros canales de sodio pero no están bien conservados en Na V 1.6. La falta de residuos de serina conduce a la capacidad del canal para dispararse de manera constante y rápida después de la inactivación. [13]
El Na V 1.6 está regulado a la inversa por Calmodulin (CaM). CaM interactúa con el motivo isoleucina-glutamina (IQ) de Na V 1.6 para inactivar el canal. El motivo IQ se pliega en una hélice cuando interactúa con CaM y CaM inactivará Na V 1.6 dependiendo de la concentración de calcio. El IQ de Na V 1.6 demuestra una afinidad moderada por CaM en comparación con otras isoformas del canal de sodio como Na V 1.6. La diferencia en la afinidad de CaM contribuye a la resistencia de Na V 1.6 a la inactivación. [14]
Significación clínica
La primera mutación conocida en humanos fue descubierta por Krishna Veeramah y Michael Hammer en 2012. [15] El genoma de un niño que mostraba encefalopatía epiléptica fue secuenciado y reveló una mutación sin sentido de novo , p.Asn1768Asp. Las mutaciones sin sentido en Na v 1.6 aumentaron la función del canal al aumentar la duración de la corriente de sodio persistente y evitaron la inactivación completa después de la hiperpolarización. El 20% de la corriente inicial persistió 100 ms después de la hiperpolarización, lo que provocó una hiperexcitabilidad de la neurona y aumentó la probabilidad de disparo prematuro o involuntario. Además de encefalopatía epiléptica, el paciente presentó retraso en el desarrollo, rasgos autistas, discapacidad intelectual y ataxia.
La conversión del canal de sodio se ha relacionado con la desmielinización de la esclerosis múltiple (EM) relacionada con los axones. En las primeras etapas de la mielinización, los canales de Na v 1,2 inmaduros superan en número a los de Na v 1,6 en los axones. Sin embargo, los canales maduros de Na v 1.6 reemplazan gradualmente a los otros canales a medida que continúa la mielinización, lo que permite una mayor velocidad de conducción dado el umbral más bajo de Na v 1.6. [7] Sin embargo, en los modelos de EM, se observa la conversión del canal de sodio de Na v 1.6 maduro a Na v 1.2. [dieciséis]
Ver también
Canal de sodio
paralítico - Ortólogo SCN8A en Drosophila
Referencias
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enlaces externos
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .