La proteína transportadora de tricarboxilato, mitocondrial , también conocida como proteína transportadora de tricarboxilato y proteína transportadora de citrato ( CTP ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen SLC25A1 . [3] [4] [5] [6] SLC25A1 pertenece a la familia de genes portadores mitocondriales SLC25. [7] [8] [9] Se encuentran niveles altos de la proteína transportadora tricarboxilato en el hígado, páncreas y riñón. Hay niveles más bajos o nulos en el cerebro, corazón, músculo esquelético, placenta y pulmón. [7] [9]
La proteína de transporte de tricarboxilato se encuentra dentro de la membrana mitocondrial interna. Proporciona un vínculo entre la matriz mitocondrial y el citosol al transportar citrato a través de la membrana mitocondrial interna impermeable a cambio de malato del citosol. [7] [8] [9] [10] El citrato transportado fuera de la matriz mitocondrial por la proteína de transporte tricarboxilato es catalizado por citrato liasa a acetil CoA , el material de partida para la biosíntesis de ácidos grasos , y oxaloacetato . [8] Asimismo, el NADPH + H + citosólico necesario para la biosíntesis de ácidos grasos se genera en la reducción de oxalacetato a malato y piruvato por la malato deshidrogenasa y la enzima málica. [9] [11] [12] Por estas razones, se considera que la proteína transportadora de tricarboxilato juega un papel clave en la síntesis de ácidos grasos. [8]
Estructura
Una caricatura en 3D de la estructura tripartita de una proteína de transporte mitocondrial, generada a partir del portador de ADP-ATP mitocondrial bovino 23CE
Una imagen ampliada de los extremos C y N y los dos bucles que unen los dominios repetidos en el lado citoplásmico de la membrana mitocondrial interna.
Una imagen ampliada de los tres bucles que unen las dos hélices α de cada dominio repetido ubicado en el lado de la matriz de la membrana.
La estructura de la proteína de transporte de tricarboxilato es consistente con las estructuras de otros portadores mitocondriales. [7] [8] [10] En particular, la proteína de transporte de tricarboxilato tiene una estructura tripartita que consta de tres dominios repetidos que tienen aproximadamente 100 aminoácidos de longitud. [7] [10] Cada repetición forma un dominio transmembrana que consta de dos hélices α hidrófobas. [7] [8] [13] Los extremos amino y carboxi se encuentran en el lado citosólico de la membrana mitocondrial interna. [7] [8] Cada dominio está unido por dos bucles hidrofílicos ubicados en el lado citosólico de la membrana. [7] [8] [13] [14] Las dos hélices α de cada dominio repetido están conectadas por bucles hidrófilos ubicados en el lado de la matriz de la membrana. [7] [8] [14] Una red de puentes salinos está presente tanto en el lado de la matriz como en el lado citoplásmico de la proteína de transporte de tricarboxilato. [14]
Mecanismo de transporte
La proteína de transporte tricarboxilato existe en dos estados: un estado citoplasmático donde acepta malato del citoplasma y un estado de matriz donde acepta citrato de la matriz mitocondrial. [15] Un único sitio de unión está presente cerca del centro de la cavidad de la proteína de transporte de tricarboxilato, que puede estar expuesta al citosol o la matriz mitocondrial según el estado. [13] [14] [15] Un cambio conformacional inducido por el sustrato ocurre cuando el citrato ingresa desde el lado de la matriz y se une a la cavidad central de la proteína de transporte tricarboxilato. [7] Este cambio conformacional abre una puerta en el lado citosólico y cierra la puerta en el lado de la matriz. [7] Del mismo modo, cuando el malato entra desde el lado citosólico, la puerta de la matriz se abre y la puerta citosólica se cierra. [7] Cada lado del transportador está abierto y cerrado por la interrupción y formación de las redes de puentes salinos, lo que permite el acceso al único sitio de unión. [13] [14] [15] [16] [17]
Relevancia de la enfermedad
Las mutaciones en este gen se han asociado con el error innato del metabolismo combinado de aciduria D-2- y L-2-hidroxiglutárica , [18] que fue el primer caso notificado de una mutación patogénica del gen SLC25A1. [14] [19] Los pacientes con aciduria D-2 / L-2-hidroxiglutárica presentan encefalopatía metabólica de inicio neonatal, epilepsia infantil, retraso global del desarrollo, hipotonía muscular y muerte prematura. [14] [19] [20] Se cree que los niveles bajos de citrato en el citosol y los niveles altos de citrato en las mitocondrias causados por el transporte deficiente del citrato juegan un papel en la enfermedad. [14] [20] Además, el aumento de la expresión de la proteína transportadora de tricarboxilato se ha relacionado con el cáncer [9] [21] [22] y la producción de mediadores inflamatorios. [23] [24] [25] Por tanto, se ha sugerido que la inhibición de la proteína transportadora de tricarboxilato puede tener un efecto terapéutico en las enfermedades inflamatorias crónicas y el cáncer. [24]
Ver también
SLC25A1 + proteína, + humano en los encabezamientos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .