El activador de transcripción BRG1 también conocido como remodelador de cromatina dependiente de ATP SMARCA4 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SMARCA4 . [5]
SMARCA4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SMARCA4 , BAF190, BAF190A, BRG1, MRD16, RTPS2, SNF2, SNF2L4, SNF2LB, SWI2, hSNF2b, CSS4, relacionado con SWI / SNF, asociado a matriz, regulador de cromatina dependiente de actina, subfamilia a, miembro 4 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603254 MGI : 88192 HomoloGene : 135927 GeneCards : SMARCA4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 10,96 - 11,07 Mb | Crónicas 9: 21,62 - 21,7 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de proteínas SWI / SNF y es similar a la proteína brahma de Drosophila. Los miembros de esta familia tienen actividades de helicasa y ATPasa y se cree que regulan la transcripción de ciertos genes al alterar la estructura de la cromatina alrededor de esos genes. La proteína codificada es parte del gran complejo de remodelación de cromatina dependiente de ATP SWI / SNF, que se requiere para la activación transcripcional de genes normalmente reprimidos por cromatina. Además, esta proteína puede unirse a BRCA1 , así como regular la expresión de la proteína tumorigénica CD44 . [6]
BRG1 actúa para activar o reprimir la transcripción. Tener BRG1 funcional es importante para el desarrollo después de la etapa previa a la implantación. Sin tener un BRG1 funcional, exhibido con una investigación de knockout , el embrión no saldrá del cascarón de la zona pelúcida , lo que inhibirá que ocurra la implantación en el endometrio (pared uterina). BRG1 también es crucial para el desarrollo de los espermatozoides. Durante las primeras etapas de la meiosis en la espermatogénesis hay niveles elevados de BRG1. Cuando BRG1 está genéticamente dañado, la meiosis se detiene en la profase 1, lo que dificulta el desarrollo de los espermatozoides y daría lugar a la infertilidad. Más investigaciones sobre el knockout han concluido que BRG1 ayuda al desarrollo del músculo liso. En un knockout de BRG1, el músculo liso del tracto gastrointestinal carece de contractilidad y los intestinos están incompletos en algunos casos. Otro defecto que ocurre al eliminar BRG1 en el desarrollo del músculo liso son las complicaciones cardíacas, como un conducto arterioso abierto después del nacimiento. [7] [8]
Significación clínica
BRG1 (o SMARCA4) es la ATPasa remodeladora de cromatina mutada con mayor frecuencia en el cáncer. [9] Las mutaciones en este gen se reconocieron por primera vez en líneas de células cancerosas humanas derivadas de la glándula suprarrenal [10] y el pulmón. [11] Más tarde se reconoció que existen mutaciones en una frecuencia significativa de meduloblastoma y cánceres de páncreas, y en muchos otros subtipos de tumores. [12] [13] [14]
En el cáncer, las mutaciones en BRG1 muestran una preferencia inusualmente alta por mutaciones de sentido erróneo que con frecuencia son heterocigotas y se dirigen al dominio ATPasa. [15] [9] Las mutaciones se enriquecen en secuencias de ATPasa altamente conservadas, [16] que se encuentran en superficies funcionales importantes como el bolsillo de ATP o la superficie de unión al ADN. [15] Estas mutaciones actúan de una manera genéticamente dominante para alterar la función reguladora de la cromatina en potenciadores [15] y promotores. [dieciséis]
Las mutaciones de BRG1 están asociadas con cambios de expresión dependientes del contexto en los genes MYC, lo que indica que las proteínas BRG1 y MYC están relacionadas funcionalmente. [15] [11] [17] Otro estudio demostró una función causal de BRG1 en el control de la diferenciación celular inducida por el ácido retinoico y los glucocorticoides en el cáncer de pulmón y en otros tipos de tumores. Esto permite que la célula cancerosa mantenga programas de expresión génica indiferenciados que afectan el control de procesos celulares clave. Además, explica por qué el cáncer de pulmón y otros tumores sólidos son completamente refractarios a los tratamientos basados en estos compuestos que son terapias efectivas para algunos tipos de leucemia. [18]
El papel de BRG1 en la sensibilidad o resistencia a los medicamentos contra el cáncer se había puesto de relieve recientemente mediante el esclarecimiento de los mecanismos de acción de la darinaparsina, un medicamento contra el cáncer a base de arsénico. Se ha demostrado que la darinaparsina induce la fosforilación de BRG1, lo que conduce a su exclusión de la cromatina. Cuando se excluye de la cromatina, BRG1 ya no puede actuar como un corregulador transcripcional. Esto conduce a la incapacidad de las células para expresar HO-1 , una enzima citoprotectora. [19]
Interacciones
Se ha demostrado que SMARCA4 interactúa con:
- ACTL6A , [20] [21]
- ARID1A , [20] [21]
- ARID1B , [22] [23]
- BRCA1 , [24] [25]
- CTNNB1 , [26]
- CBX5 , [27]
- CREBBP , [28] [29]
- CCNE1 , [30] [31]
- ESR1 , [28] [32]
- FANCA , [33] [34]
- HSP90B1 , [33]
- ING1 , [35]
- Myc , [36] [37]
- NR3C1 , [38] [39]
- P53 , [40]
- POLR2A , [20] [21] [41]
- PHB , [42]
- SIN3A , [35] [41]
- SMARCB1 , [20] [21] [33] [41] [43]
- SMARCC1 , [20] [21] [33] [41]
- SMARCC2 , [20] [21] [33]
- SMARCE1 , [20] [21]
- STAT2 , [44] y
- STK11 . [45]
Referencias
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enlaces externos
- FactorBook Brg1