La serina / treonina quinasa 11 (STK11) también conocida como quinasa hepática B1 (LKB1) o antígeno de carcinoma renal NY-REN-19 es una proteína quinasa que en humanos está codificada por el gen STK11 . [5]
STK11 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2WTK , 4ZDR |
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Identificadores |
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Alias | STK11 , LKB1, PJS, hLKB1, serina / treonina quinasa 11 |
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Identificaciones externas | OMIM : 602216 MGI : 1341870 HomoloGene : 393 GeneCards : STK11 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (humano) [1] |
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| Banda | 19p13.3 | Comienzo | 1.177.558 pb [1] |
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Final | 1.228.431 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 10 (ratón) [2] |
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| Banda | 10 | 10 C1 | Comienzo | 80,115,803 pb [2] |
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Final | 80,130,682 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad de transferasa • unión de nucleótidos • dominio de unión LRR • actividad de proteína quinasa • unión p53 • proteína quinasa actividad del activador • unión de iones metálicos • actividad quinasa • serina / treonina proteína quinasa actividad • GO: proteína de unión 0001948 • unión a ATP • magnesio ion de unión
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Componente celular | • citoplasma • membrana • mitocondria • exosoma extracelular • signalosoma TCR • núcleo • nucleoplasma • citosol
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Proceso biológico | • respuesta a la radiación ionizante • regulación positiva de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • extensión dendrita • ensamblaje de señal de TCR • axonogénesis • homeostasis de glucosa • regulación positiva de la autofagia • fosforilación • regulación negativa del proceso biosintético de lípidos • regulación positiva de axonogénesis • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • regulación de la morfogénesis dendrita • autofagia • fosforilación de proteínas • localización de Golgi • regulación de la vía de señalización de Wnt • desarrollo de la vasculatura • anoikis • respuesta celular a UV-B • regulación negativa del crecimiento celular • regulación del crecimiento celular • homeostasis tisular • establecimiento de la polaridad celular • la selección tímica de células T positiva • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-tirosina • regulación de la proteína quinasa B señalización • canónica de Wnt vía de señalización • intrínseca de apoptosis vía de señalización por clase p53 mediador • autofosforilación proteína • ciclo celular • Regula negativo ción de la proliferación de células epiteliales implicada en el desarrollo de la glándula prostática • Vía de señalización del receptor de células T • espermatogénesis • activación de la actividad de la proteína quinasa • regulación negativa de la señalización de TORC1 • regulación negativa de la proliferación de poblaciones celulares • regulación positiva de la localización de proteínas en el núcleo • proceso apoptótico • regulación de la transducción de señales por el mediador de la clase p53 • desarrollo del sistema nervioso • fosforilación de peptidil-serina • fosforilación de peptidil-treonina • diferenciación celular • regulación positiva de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa • desfosforilación de proteínas • regulación negativa de la vía de señalización de Wnt canónica • regulación negativa del resfriado termogénesis inducida
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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NM_001301853 NM_001301854 NM_011492 |
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RefSeq (proteína) | | |
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NP_001288782 NP_001288783 NP_035622 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 1,18 - 1,23 Mb | 10: 80,12 - 80,13 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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El tratamiento con testosterona y DHT de adipocitos murinos 3T3-L1 o SGBS humanos durante 24 h disminuyó significativamente la expresión de ARNm de LKB1 a través del receptor de andrógenos y, en consecuencia, redujo la activación de AMPK por fosforilación. Por el contrario, el tratamiento con 17β-estradiol aumentó el ARNm de LKB1, un efecto mediado por el receptor alfa de estrógeno. [6]
Sin embargo, en la línea celular de cáncer de mama ER-positivo MCF-7, el estradiol provocó una disminución dependiente de la dosis en la expresión de la proteína y el transcrito de LKB1 que condujo a una disminución significativa en la fosforilación de la AMPK diana de LKB1. ERα se une al promotor STK11 de una manera independiente del ligando y esta interacción disminuye en presencia de estradiol. Además, la actividad del promotor de STK11 disminuye significativamente en presencia de estradiol. [7]
El gen STK11 / LKB1 , que codifica un miembro de la familia de las serina / treonina quinasas , regula la polaridad celular y funciona como supresor de tumores.
LKB1 es una quinasa primaria aguas arriba de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina ( AMPK ), un elemento necesario en el metabolismo celular que se requiere para mantener la homeostasis energética . Ahora está claro que LKB1 ejerce sus efectos supresores del crecimiento activando un grupo de otras 14 quinasas, que comprenden AMPK y quinasas relacionadas con AMPK . La activación de AMPK por LKB1 suprime el crecimiento y la proliferación cuando los niveles de energía y nutrientes son escasos. La activación de las quinasas relacionadas con AMPK por LKB1 juega un papel vital en el mantenimiento de la polaridad celular, inhibiendo así la expansión inapropiada de las células tumorales. Está surgiendo una imagen de la investigación actual de que la pérdida de LKB1 conduce a la desorganización de la polaridad celular y facilita el crecimiento del tumor en condiciones energéticamente desfavorables. [ cita requerida ]
La pérdida de actividad de LKB1 se asocia con un cáncer de mama HER2 + muy agresivo. [8] Se diseñaron ratones HER2 / neu para la pérdida de la expresión de Lkb1 en las glándulas mamarias, lo que resultó en una latencia reducida de la tumorgénesis . Estos ratones desarrollaron tumores mamarios que eran altamente metabólicos e hiperactivos para MTOR . Los estudios preclínicos que se dirigieron simultáneamente a mTOR y al metabolismo con AZD8055 (inhibidor de mTORC1 y mTORC2 ) y 2-DG , respectivamente, inhibieron la formación de tumores mamarios. [9] Función de las mitocondrias En los ratones de control que no tenían tumores mamarios no se vieron afectados por los tratamientos AZD8055 / 2-DG.
Los mutantes deficientes catalíticos de LKB1 que se encuentran en el síndrome de Peutz-Jeghers activan la expresión de ciclina D1 mediante el reclutamiento de elementos de respuesta dentro del promotor del oncogén . Los mutantes deficientes catalíticamente de LKB1 tienen propiedades oncogénicas . [10]
Las mutaciones de la línea germinal en este gen se han asociado con el síndrome de Peutz-Jeghers , un trastorno autosómico dominante caracterizado por el crecimiento de pólipos en el tracto gastrointestinal, máculas pigmentadas en la piel y la boca y otras neoplasias . [11] [12] [13] Sin embargo, también se encontró que el gen LKB1 estaba mutado en el cáncer de pulmón de origen esporádico, predominantemente adenocarcinomas. [14] Además, estudios más recientes han descubierto una gran cantidad de mutaciones somáticas del gen LKB1 que están presentes en el cáncer de cuello uterino, mama, [8] intestinal, testicular, pancreático y de piel. [15] [16]
LKB1 se activa alostéricamente uniéndose a la pseudoquinasa STRAD y la proteína adaptadora MO25 . El complejo heterotrimérico LKB1-STRAD-MO25 representa la unidad biológicamente activa, que es capaz de fosforilar y activar AMPK y al menos otras 12 quinasas que pertenecen a la familia de quinasas relacionadas con AMPK. Varias isoformas de corte y empalme novedosas de STRADα que afectan de manera diferencial la actividad de LKB1, el ensamblaje del complejo, la localización subcelular de LKB1 y la activación de la vía AMPK dependiente de LKB1. [17]
La estructura cristalina del complejo LKB1-STRAD-MO25 se dilucidó mediante cristalografía de rayos X , [18] y reveló el mecanismo por el cual LKB1 se activa alostéricamente . LKB1 tiene una estructura típica de otras proteína quinasas , con dos lóbulos (pequeños y grandes) a cada lado del bolsillo de unión de ATP del ligando . STRAD y MO25 cooperan juntos para promover la conformación activa de LKB1. El bucle de activación de LKB1 , un elemento crítico en el proceso de activación de la quinasa , se mantiene en su lugar mediante MO25 , lo que explica el enorme aumento de la actividad de LKB1 en presencia de STRAD y MO25 .
Se han observado y caracterizado variantes de corte y empalme transcripcionales alternativas de este gen. Hay dos isoformas de empalme principales denominadas LKB1 largo (LKB1 L ) y LKB1 corto (LKB1 S ). La variante corta de LKB1 se encuentra predominantemente en los testículos .
Se ha demostrado que STK11 interactúa con:
- CDC37 , [19]
- * FYN [20]
- HSP90AA1 [19]
- LYK5 , [21] [22] y
- SMARCA4 . [23]
- ERalpha
Receptor de estrógeno alfa [24]
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Peutz-Jeghers
- Entradas de OMIM sobre el síndrome de Peutz-Jeghers
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .