El receptor de vitamina A , estimulado por el ácido retinoico 6 o la proteína STRA6 , se descubrió originalmente como un receptor transmembrana de la superficie celular para la proteína de unión al retinol . [1] [2] [3] STRA6 es único ya que funciona tanto como transportador de membrana como receptor de la superficie celular , particularmente como receptor de citoquinas . De hecho, STRA6 puede ser la primera de una clase completamente nueva de proteínas que podrían conocerse como "transportadores de señalización de citoquinas". [4] STRA6 se conoce principalmente como el receptor de la proteína de unión al retinoly por su relevancia en el transporte de retinol a sitios específicos como el ojo (Vitamina A). [5] Lo hace mediante la eliminación de retinol (ROH) de la proteína de unión a holo-retinol (RBP) y lo transporta a la célula para metabolizarlo en retinoides y/o conservarlo como un retiniléster. [6] Como receptor, después de que se une la holo-RBP, STRA6 activa la vía JAK/STAT , lo que resulta en la activación del factor de transcripción, STAT5 . Estas dos funciones, el transportador de retinol y el receptor de citocinas, si bien utilizan diferentes vías, son procesos que dependen el uno del otro. [7]
En el primer paso, la proteína de unión a holo-retinol (holo-RBP; simplemente significa RBP unida a retinol, es decir, el complejo RBP-ROH) se une a la porción extracelular de STRA6. Esto facilita la liberación de retinol a través del transportador. A continuación, ROH se transfiere a la proteína de unión a retinol celular 1 (CRBP1), un aceptor intracelular de retinol que se une al bucle de unión de CRBP (o CBL) en STRA6. Este transporte de ROH, a su vez, activa JAK2 , fosforilando así STRA6 en el residuo Y643 (tirosina). [7] Esta fosforilación permite la extensión de la CBL más adentro de la célula. Holo-CRBP-I, deja el CBL y es reemplazado por apo-CRBP-I (no unido). Holo-CRBP-I continuará hasta el retículo endoplásmico (ER) dondese une la lecitina retinol aciltransferasa (LRAT). ROH se libera a LRAT que convertirá el retinol en retinylesters. [6] Después de la liberación de holo-CRBP-I de STRA6 intercelular, STAT5 se recluta en la región Y643 fosforilada de STRA6, donde JAK2 la fosforila. Esta fosforilación activa STAT5, que luego llega al núcleo para inducir la expresión de genes diana, incluido el supresor de la señalización de citocinas 3 ( SOCS3 ), un potente inhibidor de la señalización de la insulina. [6]
La investigación ha demostrado que la sobreexpresión de CRBP-I aumenta la capacidad del complejo RBP-ROH para fosforilar STRA6 y, posteriormente, JAK2 y STAT5. La supresión de CRBP-I, por otro lado, condujo a una disminución de la capacidad del complejo RBP-ROH para fosforilar STRA6 y los componentes de señalización. De manera similar, la reducción de la expresión de LRAT también disminuyó la capacidad del complejo RBP-ROH para fosforilar JAK2 y STAT5. [7] Por lo tanto, tanto CRBP-I como LRAT son necesarios para la cascada de señalización de STRA6 sobre la unión y el transporte de retinol. Por el contrario, JAK2 también es responsable de la activación de STRA6, después de lo cual se recluta apo-CRBP-I en el CBL intercelular de STRA6 y el receptor podría transferir vitamina A a CRBP-I. [7]Por lo tanto, tanto la señalización de STRA6 como el transporte de vitamina A por parte de STRA6 dependen el uno del otro. La captación de retinol es necesaria para la señalización de STRA6 y la activación de JAK2 de STRA6 es necesaria para la captación de retinol.
STRA6 se puede encontrar en altos niveles en varios tejidos, incluidos: el plexo coroideo, el cerebro microvascular, la tesis, el bazo, el riñón, el ojo, la placenta y el tracto reproductivo femenino. Sin embargo, sorprendentemente no se encuentra en el tejido hepático donde se almacena principalmente la vitamina A (retinol). [8] [9] Debido a su importancia en el transporte de vitamina A, las mutaciones de STRA6 se asocian más comúnmente con problemas oculares, como una reducción del grosor de la retina y el acortamiento de los segmentos interno y externo de los fotorreceptores de varilla. Por lo tanto, como era de esperar, las mutaciones de STRA6 dan como resultado una serie de anomalías oculares diferentes, como microftalmía , anoftalmía y coloboma . [9] [10]