La saxagliptina , que se vende bajo la marca Onglyza , es un hipoglucemiante oral ( fármaco antidiabético ) de la clase de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) . [1] [2] El desarrollo temprano fue únicamente por Bristol-Myers Squibb ; en 2007, AstraZeneca se unió a Bristol-Myers Squibb para desarrollar conjuntamente el compuesto final y colaborar en la comercialización del fármaco.
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Onglyza |
Otros nombres | BMS-477118 |
AHFS / Drugs.com | Datos de medicamentos profesionales |
MedlinePlus | a610003 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( tabletas ) |
Clase de droga | Inhibidores de DPP-4 |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | ~ 75% (T máx. = 2 h) |
Enlace proteico | despreciable |
Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 y CYP3A5 ) |
Vida media de eliminación | 2,5 h (saxagliptina), 3,1 h (metabolito principal) |
Excreción | 22% ( vía biliar ), 75% ( orina ) |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII |
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KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 18 H 25 N 3 O 2 |
Masa molar | 315,417 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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En abril de 2016, la FDA de EE. UU. Agregó una advertencia sobre un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca . [3] Esto se basó en los datos de un artículo que concluía que "la inhibición de DPP-4 con saxagliptina no aumentó ni disminuyó la tasa de eventos isquémicos, aunque la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca sí aumentó. Aunque la saxagliptina mejora el control glucémico, otros enfoques son necesarios para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes ". [4]
Usos médicos
La saxagliptina se usa como monoterapia o en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 . No parece disminuir el riesgo de ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares . [4] Aumenta el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en aproximadamente un 27%. Al igual que otros inhibidores de DPP-4, tiene una capacidad de reducción de HbA1c relativamente modesta, se asocia con un riesgo relativamente bajo de hipoglucemia y no causa aumento de peso. [4] [5]
La saxagliptina mejoró los niveles medios de HbA1c (en relación con el placebo) en un ensayo de 24 semanas en personas con diabetes tipo 2. [6] La terapia combinada con saxagliptina y metformina fue más efectiva que la monoterapia con saxagliptina o metformina. [6] Cuando se evaluaron los beneficios relativos de aumentar la dosis de una sulfonilurea o agregar saxagliptina en un estudio de 768 pacientes, se demostró que los tratamientos combinados tienen un impacto significativamente mayor en la glucosa en sangre en ayunas que el aumento de la dosis de glibenclamida probada sola. [7]
Efectos adversos
En quienes toman sulfonilureas, existe un mayor riesgo de hipoglucemia . [8]
Se observaron 3 reacciones adversas más altas en saxagliptina que en placebo. Tabla 1: Reacciones adversas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en ensayos controlados con placebo * Informados en ≥ 5% de los pacientes tratados con ONGLYZA (comprimidos de saxagliptina) 5 mg y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo. [9]
ONGLYZA 5 mg N = 882 | Placebo N = 799 | |
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Infección del tracto respiratorio superior | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Infección del tracto urinario | 60 (6,8) | 49 (6,1) |
Dolor de cabeza | 57 (6,5) | 47 (5,9) [9] |
- Los 5 ensayos controlados con placebo incluyen dos ensayos de monoterapia y un ensayo de terapia combinada complementaria con cada uno de los siguientes: metformina, tiazolidinediona o gliburida. La tabla muestra datos de 24 semanas independientemente del rescate glucémico. [9]
En febrero de 2012, Bristol-Myers / Astra Zeneca distribuyó información de seguridad adicional sobre el uso de saxagliptina en Sudáfrica. El prospecto se editará para Sudáfrica. Las contraindicaciones ahora incluirán un historial de sensibilidad a la saxagliptina (u otro inhibidor de DPP4), así como pancreatitis. Los eventos adversos notificados espontáneamente en Sudáfrica han incluido anafilaxia, angioedema y pancreatitis aguda. [ cita médica necesaria ]
En un ensayo de resultados cardiovasculares, el tratamiento con saxagliptina permitió un pequeño aumento en el riesgo de ser hospitalizado por insuficiencia cardíaca. [4] La saxagliptina puede causar dolor en las articulaciones que puede ser intenso e incapacitante. [10] La saxagliptina puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca. [11]
Tolerabilidad
Tanto la monoterapia como la terapia combinada con otros agentes fueron generalmente bien toleradas en los ensayos clínicos. [6]
Pancreatitis y cáncer de páncreas
Se ha propuesto una asociación de la clase de inhibidores de DPP-IV con problemas pancreáticos, principalmente basada en informes de casos asociados con el inhibidor de DPP-IV, sitagliptina y varios miméticos de incretina, incluida exenatida . Un estudio de 2013 del inhibidor de DPP-4, sitagliptina informó, encontró "cambios preocupantes en el páncreas de las ratas que podrían conducir a cáncer de páncreas". [12] Un segundo artículo de los mismos autores informó un aumento en las lesiones precancerosas en el páncreas de donantes de órganos que habían tomado inhibidores de GLP-1. [13] En respuesta a estos informes, la FDA de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos llevaron a cabo revisiones independientes de todos los datos clínicos y preclínicos relacionados con la posible asociación de los inhibidores de la DPP-IV con el cáncer de páncreas. En una carta conjunta al New England Journal of Medicines, las agencias declararon que "Ambas agencias están de acuerdo en que las afirmaciones sobre una asociación causal entre los medicamentos a base de incretinas y la pancreatitis o el cáncer de páncreas, como se expresó recientemente en la literatura científica y en los medios de comunicación, son inconsistente con los datos actuales. La FDA y la EMA no han llegado a una conclusión final en este momento con respecto a tal relación causal. Aunque la totalidad de los datos que se han revisado brindan tranquilidad, la pancreatitis continuará considerándose un riesgo asociado con estos medicamentos hasta que haya más datos disponibles; ambas agencias continúan investigando esta señal de seguridad ". [14]
Se han presentado demandas en las que los demandantes que desarrollaron cáncer de páncreas afirman que los inhibidores de DPP-IV o incretinas tuvieron un papel causal en el desarrollo de sus cánceres. [15] [16]
Producción
La síntesis de saxagliptina por Bristol-Myers Squibb por el acoplamiento amida de N-Boc-3-hidroxiadamantilglicina ( 2 ) y metanoprolinaamida ( 3 ) con EDC . El primero está disponible comercialmente, mientras que el último está disponible como análogo de N-Boc. El resto de prolinamida se deshidrata posteriormente con anhídrido trifluoroacético para dar el cianuro como éster de trifluoracetato, que se hidroliza. La eliminación del grupo protector Boc , seguida de la neutralización, da el producto deseado ( 1 ): [17]
Farmacología
La saxagliptina es parte de una clase de medicamentos para la diabetes llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). La DPP-4 es una enzima que descompone las hormonas incretinas . Como inhibidor de la DPP-4 , la saxagliptina ralentiza la descomposición de las hormonas incretinas, aumentando el nivel de estas hormonas en el cuerpo. Es este aumento de las hormonas incretinas el responsable de las acciones beneficiosas de la saxagliptina, incluido el aumento de la producción de insulina en respuesta a las comidas y la disminución de la tasa de gluconeogénesis en el hígado. [18]
Se cree que el papel de la dipeptidil peptidasa-4 en la regulación de la glucosa en sangre se debe a la degradación de GIP [19] y la degradación de GLP-1 . [19] [20]
Debido a que las hormonas incretinas son más activas en respuesta a niveles más altos de azúcar en sangre (y son menos activas en respuesta a niveles bajos de azúcar en sangre), el riesgo de niveles peligrosamente bajos de azúcar en sangre (hipoglucemia) es bajo con la monoterapia con saxagliptina.
Licencia
En junio de 2008 se presentó a la FDA una nueva solicitud de fármaco para la saxagliptina en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se basó en un programa de desarrollo de fármacos con 8 ensayos aleatorizados: 1 estudio de fase 2 de rango de dosis (2,5 a 100 mg / d) ; 6 ensayos controlados de fase 3 de 24 semanas con seguimiento controlado adicional de 12 a 42 meses, doble ciego en todo momento; y un ensayo del mecanismo de acción de 12 semanas con un período de seguimiento de 2 años. [21] La FDA aprobó la saxagliptina con el nombre de marca Onglyza el 31 de julio de 2009. [22] La Agencia Europea de Medicamentos autorizó el uso de saxagliptina en toda la Unión Europea el 1 de diciembre de 2009. [23] Bristol-Myers Squibb anunció el 27 Diciembre de 2006 que Otsuka Pharmaceutical Co. obtuvo los derechos exclusivos para desarrollar y comercializar el compuesto en Japón. Según el acuerdo de licencia, Otsuka será responsable de todos los costos de desarrollo, pero Bristol-Myers Squibb conserva los derechos para co-promover la saxagliptina con Otsuka en Japón. [24] Además, el 11 de enero de 2007 se anunció que Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca trabajarían juntos para completar el desarrollo del fármaco y su posterior comercialización. [25]
Ver también
- Desarrollo de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Referencias
- ^ Augeri D; et al. (2005). "Descubrimiento y perfil preclínico de la saxagliptina (BMS-477118): un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV activa por vía oral, de acción prolongada y muy potente para el tratamiento de la diabetes tipo 2". Revista de química medicinal . 48 (15): 5025–5037. doi : 10.1021 / jm050261p . PMID 16033281 .
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enlaces externos
- "Saxagliptina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Banting y el mejor centro de diabetes en UT dpp4