Selumetinib ( DCI ), [3] vendido bajo la marca Koselugo , es un medicamento para el tratamiento de niños, de dos años de edad o mayores, con neurofibromatosis tipo I (NF-1), un trastorno genético del sistema nervioso que causa tumores. crecer en los nervios. [4] Se toma por vía oral dos veces al día con el estómago vacío. [5]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Koselugo |
Otros nombres | AZD6244, ARRY-142886 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a620030 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Vía oral ( cápsulas ) |
Clase de droga | Inhibidor de la proteína quinasa |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Metabolismo | hígado (probablemente CYP3A4 y CYP2C19 ) [2] |
Metabolitos | N ‐ desmetil ‐ selumetinib ( metabolito activo ) [1] |
Vida media de eliminación | 5,3–7,2 horas [1] |
Excreción | principalmente a través de la bilis [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.169.311 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 17 H 15 Br Cl F N 4 O 3 |
Masa molar | 457,68 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, dolor abdominal y otros problemas del tracto gastrointestinal , fatiga , dolor muscular, así como piel seca y otros problemas de la piel. [4]
Selumetinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2020. [6] La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase. [7]
Usos médicos
Selumetinib se usa para el tratamiento de neurofibromas en personas con neurofibromatosis tipo I (NF-1). [8] Esta es una condición poco común y progresiva causada por una mutación o falla en el gen que codifica la proteína neurofibromina 1 . [4] La NF-1 generalmente se diagnostica en la primera infancia y aparece en aproximadamente uno de cada 3.000 bebés. [4] Se caracteriza por cambios en la coloración de la piel ( pigmentación ), deficiencias neurológicas y esqueléticas y riesgo de desarrollar tumores benignos y malignos a lo largo de la vida. [4]
Está aprobado específicamente para niños que tienen neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperables , que son tumores que involucran las vainas nerviosas (revestimiento alrededor de las fibras nerviosas) y pueden crecer en cualquier parte del cuerpo, incluida la cara, las extremidades, las áreas alrededor de la columna y las áreas profundas. en el cuerpo donde pueden afectar órganos. Entre el 30% y el 50% de los niños que nacen con NF-1 desarrollan una o más NP. [4]
El embarazo
Según los resultados de los estudios en animales, selumetinib puede causar daño a un bebé recién nacido cuando se administra a una mujer embarazada. [4] La FDA aconseja a los profesionales de la salud que les digan a las mujeres en edad reproductiva ya los hombres con parejas femeninas en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con selumetinib y durante una semana después de la última dosis. [4]
Contraindicaciones
La FDA no enumera contraindicaciones para este medicamento. [9]
Efectos adversos
Los efectos secundarios comunes son dolor de cabeza, náuseas , vómitos, dolor abdominal , diarrea, fatiga , dolor musculoesquelético (dolor en el cuerpo que afecta a huesos, músculos, ligamentos, tendones y nervios), fiebre, piel seca, erupción acneiforme (acné) y otras erupciones . estomatitis (inflamación de la boca y los labios), paroniquia (infección en la piel que rodea la uña del pie o de la mano) y prurito (picor). [4]
Selumetinib también puede causar efectos secundarios graves, como insuficiencia cardíaca (que se manifiesta como una disminución de la fracción de eyección o cuando el músculo del ventrículo izquierdo del corazón no bombea tan bien como es normal) y toxicidad ocular (daño agudo y crónico en el ojo), incluida la retina. oclusión de las venas , desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y alteración de la visión. [4] Selumetinib también puede causar un aumento de la creatinina fosfoquinasa (CPK). [4] CPK es una enzima que se encuentra en el corazón, el cerebro y los músculos esqueléticos. [4] Cuando se daña el tejido muscular, la CPK se filtra a la sangre de una persona, lo que puede ser un signo de rabdomiólisis (rotura del músculo esquelético debido a una lesión muscular directa o indirecta). [4] Además, las cápsulas de selumetinib contienen vitamina E y los usuarios tienen un mayor riesgo de hemorragia si su ingesta diaria de vitamina E excede los límites recomendados o seguros. [4]
Interacciones
Como se cree que selumetinib es metabolizado por las enzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2C19 , [2] no se recomienda el uso de inhibidores moderados a potentes de CYP3A4 (como el jugo de toronja ) y del inhibidor de CYP2C19 fluconazol en personas que toman selumetinib. Si tal uso es inevitable, la etiqueta recomienda reducir la dosis de selumetinib. [9]
Farmacología
Mecanismo de acción
Selumetinib es un inhibidor de la quinasa , más específicamente un inhibidor selectivo de la enzima proteína quinasa quinasa activada por mitógenos (MAPK quinasa o MEK) subtipos 1 y 2 . Estas enzimas son parte de la vía MAPK / ERK , que regula la proliferación celular (es decir, el crecimiento y la división) y es demasiado activa en muchos tipos de cáncer. [9]
Historia
Selumetinib fue descubierto por Array BioPharma y fue autorizado a AstraZeneca . [ cita requerida ] Se ha investigado para el tratamiento de varios tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y el cáncer de tiroides . [10] [11]
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) otorgó la solicitud de revisión prioritaria de selumetinib , terapia innovadora y designaciones de medicamentos huérfanos . [4] Se le otorgó una designación de enfermedad pediátrica rara para el tratamiento de la NF-1 pediátrica junto con un vale de revisión de prioridad de enfermedad pediátrica rara. [4] En abril de 2020, la FDA aprobó el selumetinib para el tratamiento de niños con NF-1. [12] [13] [6] Es el primer medicamento aprobado en los EE. UU. Para tratar esta rara enfermedad. [4]
La aprobación se basó en un ensayo clínico [14] de niños que tenían NF-1 y neurofibromas plexiformes inoperables (definidos como NP que no podían extirparse por completo sin riesgo de morbilidad sustancial para el niño), realizado por el Instituto Nacional del Cáncer . [4] [13] Los resultados de eficacia fueron de 50 de los niños que recibieron la dosis recomendada y se sometieron a evaluaciones de rutina de los cambios en el tamaño del tumor y las morbilidades relacionadas con el tumor durante el ensayo. [4] Los niños recibieron selumetinib 25 mg / m² por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta que experimentaron reacciones adversas inaceptables. [4] [13] El ensayo clínico midió la tasa de respuesta general (TRO), definida como el porcentaje de sujetos con una respuesta completa y aquellos que experimentaron una reducción de más del 20% en el volumen de NP en la resonancia magnética que se confirmó en una resonancia magnética posterior. dentro de 3 a 6 meses. [4] El ORR fue del 66% y todos los sujetos tuvieron una respuesta parcial, lo que significa que ningún sujeto tuvo una desaparición completa del tumor. [4] De estos sujetos, el 82% tuvo una respuesta que duró 12 meses o más. [4] El ensayo se llevó a cabo en cuatro sitios en los Estados Unidos. [13]
Otros resultados clínicos para los sujetos durante el tratamiento con selumetinib incluyeron cambios en la desfiguración, síntomas y alteraciones funcionales relacionadas con la NP. [4] Aunque los tamaños de muestra de los sujetos evaluados para cada morbilidad relacionada con la NP (como desfiguración, dolor, problemas de fuerza y movilidad, compresión de las vías respiratorias, discapacidad visual y disfunción de la vejiga o del intestino) eran pequeños, parecía haber una tendencia de mejora en los síntomas relacionados con la NP o en los déficits funcionales durante el tratamiento. [4]
Investigar
También se ha demostrado que selumetinib inhibe el crecimiento de líneas celulares de melanoma uveal mutadas en GNAQ . [15] Además, los resultados preliminares sugieren que el tratamiento selumetinib de pacientes con melanoma uveal puede resultar en la reducción del tumor como la consecuencia de la inhibición sostenida de ERK fosforilación . [dieciséis]
En septiembre de 2011 se completó un ensayo clínico de fase II sobre selumetinib en el CPCNP; [17] uno sobre cánceres con mutaciones BRAF está en curso en junio de 2012[actualizar]. [18]
En julio de 2015, selumetinib fracasó en un ensayo de fase III que probó si el fármaco prolongó significativamente la supervivencia de los pacientes en un estudio sobre el melanoma que se origina en el ojo. En el ensayo de 152 pacientes, una combinación de selumetinib y dacarbazina no logró mejorar la supervivencia libre de progresión en comparación con el fármaco antiguo solo. [19] [20]
A marzo de 2016[actualizar], hubo otros ensayos de fase III registrados para el cáncer de tiroides, [21] y NSCLC KRAS positivo. [22] La combinación de selumetinib con quimioterapia mejoró la mediana de supervivencia libre de progresión en un ensayo de 510 pacientes con CPCNP avanzado con mutación de KRAS solo durante un mes, lo que no fue estadísticamente significativo. [23]
En noviembre de 2018, los investigadores que trabajaban con tejido de pólipos nasales in vitro demostraron un efecto sinérgico de regulación a la baja de la expresión de p-MEK1 y p- ERK1 cuando se administraba con eritromicina . [ cita médica necesaria ]
Referencias
- ^ a b c Patel, YT; Daryani, VM; Patel, P .; Zhou, D .; Fangusaro, J .; Carlile, DJ; Martin, PD; Aarons, L .; Stewart, CF (2017). "Farmacocinética poblacional de selumetinib y su metabolito N-desmetil-selumetinib en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados y niños con gliomas de bajo grado" . CPT: Farmacometría y farmacología de sistemas . 6 (5): 305–314. doi : 10.1002 / psp4.12175 . PMC 5445231 . PMID 28326681 .
- ^ a b Dymond, Angela W .; Howes, Colin; Pattison, Christine; Entonces, Karen; Mariani, Gabriella; Salvaje, Mark; Mair, Stuart; Ford, Gill; Martín, Paul (2016). "Metabolismo, excreción y farmacocinética de selumetinib, un inhibidor de MEK1 / 2, en sujetos varones adultos sanos" . Terapéutica clínica . 38 (11): 2447–2458. doi : 10.1016 / j.clinthera.2016.09.002 . PMID 27751676 .
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- ^ "Cápsula de koselugo- selumetinib" . DailyMed . 10 de abril de 2020 . Consultado el 18 de abril de 2020 .
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- ^ "Array BioPharma llega a un acuerdo de derechos con una empresa japonesa por valor de hasta 76 millones de dólares o más" . BizWest . 31 de marzo de 2016 . Consultado el 12 de junio de 2018 .
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- ^ "Selumetinib: medicamentos aprobados por la FDA" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 10 de abril de 2020 .
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- ^ "Evaluar la eficacia y seguridad de selumetinib en combinación con docetaxel en pacientes que reciben tratamiento de segunda línea para el NSCLC positivo (SELECT-1) del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten v-Ki-ras2 (KRAS)" . ClinicalTrials.gov . 2 de septiembre de 2013 . Consultado el 10 de abril de 2020 .
- ^ Jänne PA, van den Heuvel MM, Barlesi F, Cobo M, Mazieres J, Crinò L, et al. (Mayo de 2017). "Selumetinib más docetaxel comparado con docetaxel solo y supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado KRAS-mutante: el ensayo clínico aleatorizado SELECT-1" . JAMA . 317 (18): 1844–53. doi : 10.1001 / jama.2017.3438 . PMC 5815037 . PMID 28492898 .
Otras lecturas
- Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, Sherman EJ, Pfister DG, Deandreis D, et al. (Febrero de 2013). "Captación de yodo radiactivo potenciada con selumetinib en el cáncer de tiroides avanzado" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 368 (7): 623–32. doi : 10.1056 / NEJMoa1209288 . PMC 3615415 . PMID 23406027 .
enlaces externos
- "Selumetinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Selumetinib" . Instituto Nacional del Cáncer .
- Número de ensayo clínico NCT01362803 para "AZD6244 Sulfato de hidrógeno para niños con tumores del sistema nervioso" en ClinicalTrials.gov