Receptor acoplado a proteína G
Receptores acoplados a proteínas G ( GPCRs ), también conocidos como (PASS) de siete receptores de dominio -transmembrane , receptores 7TM , receptores heptahelicoidales , receptores de serpentina , y G receptores unidos a proteína ( GPLR ), forman un gran grupo de proteínas evolutivamente relacionados que son receptores de la superficie celular que detectan moléculas fuera de la célula y activan respuestas celulares. Al acoplarse con las proteínas G , se les llama receptores de siete transmembrana porque atraviesan la membrana celular siete veces.[2] Los ligandos pueden unirse al extremo N-terminal y a los bucles extracelulares (por ejemplo, receptores de glutamato) o al sitio de unión dentro de las hélices transmembrana (familia similar a la rodopsina). Todos son activados por agonistas aunque también se puede observar una autoactivación espontánea de un receptor vacío. [2]
Receptores acoplados a proteína G se encuentran sólo en eucariotas , incluyendo levaduras , coanoflagelados , [3] y los animales. Los ligandos que se unen y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores , feromonas , hormonas y neurotransmisores , y varían en tamaño desde moléculas pequeñas hasta péptidos y proteínas grandes . Los receptores acoplados a proteínas G están implicados en muchas enfermedades.
Cuando un ligando se une al GPCR, provoca un cambio conformacional en el GPCR, lo que le permite actuar como factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). El GPCR puede entonces activar una proteína G asociada intercambiando el GDP unido a la proteína G por un GTP . La subunidad α de la proteína G, junto con el GTP unido, puede entonces disociarse de las subunidades β y γ para afectar aún más a las proteínas de señalización intracelular o proteínas funcionales diana directamente dependiendo del tipo de subunidad α ( G αs , G αi / o , G αq / 11 , G α12 / 13 ). [5] : 1160
Los GPCR son un objetivo farmacológico importante y aproximadamente el 34% [6] de todos los fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) se dirigen a 108 miembros de esta familia. El volumen de ventas global de estos medicamentos se estima en 180 mil millones de dólares estadounidenses a partir de 2018 [actualizar]. [6] Se estima que los GPCR son objetivos para aproximadamente el 50% de los medicamentos actualmente en el mercado, principalmente debido a su participación en las vías de señalización relacionadas con muchas enfermedades, es decir, trastornos mentales, metabólicos, incluidos los endocrinológicos, inmunológicos, incluidas las infecciones virales, cardiovasculares, inflamatorias, trastornos de los sentidos y cáncer. La asociación descubierta hace mucho tiempo entre los GPCR y muchas sustancias endógenas y exógenas, que da como resultado, por ejemplo, analgesia, es otro campo en desarrollo dinámico de la investigación farmacéutica.[2]
Con la determinación de la primera estructura del complejo entre un receptor acoplado a proteína G (GPCR) y un trímero de proteína G (Gαβγ) en 2011, se abrió un nuevo capítulo de investigación de GPCR para investigaciones estructurales de interruptores globales con más de una proteína. siendo investigado. Los avances anteriores involucraron la determinación de la estructura cristalina del primer GPCR, la rodopsina , en 2000 y la estructura cristalina del primer GPCR con un ligando difusible (β 2AR) en 2007. Se sospechó cómo las siete hélices transmembrana de un GPCR están dispuestas en un paquete basado en el modelo de baja resolución de rodopsina de rana de estudios de microscopía crioelectrónica de los cristales bidimensionales. La estructura cristalina de la rodopsina, que surgió tres años después, no fue una sorpresa aparte de la presencia de una hélice citoplasmática adicional H8 y una ubicación precisa de un bucle que cubre el sitio de unión a la retina. Sin embargo, proporcionó un andamio que se esperaba que fuera una plantilla universal para el modelado de homología y el diseño de fármacos para otros GPCR, una noción que resultó ser demasiado optimista.
