Estudio 329 fue un ensayo clínico que se llevó a cabo en América del Norte desde 1994 hasta 1998 para estudiar la eficacia de la paroxetina , un ISRS antidepresivo , en el tratamiento de 12 a 18 años de edad con diagnóstico de trastorno depresivo mayor . Dirigido por Martin Keller , entonces profesor de psiquiatría en la Universidad de Brown , y financiado por la compañía farmacéutica británica SmithKline Beecham, conocida desde 2000 como GlaxoSmithKline (GSK), el estudio comparó la paroxetina con la imipramina , un antidepresivo tricíclico , y un placebo (una píldora inerte). . [6]SmithKline Beecham había lanzado paroxetina en 1991, comercializándola como Paxil en América del Norte y Seroxat en el Reino Unido. El medicamento atrajo ventas de $ 11,7 mil millones solo en los Estados Unidos de 1997 a 2006, incluidos $ 2,12 mil millones en 2002, el año antes de que perdiera su patente . [7]
Estudio 329 | |
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Tipo de estudio | Ensayo clínico aleatorizado , doble ciego , controlado con placebo de ocho semanas que comparó paroxetina con imipramina en adolescentes con trastorno depresivo mayor |
fechas | 1994–1998 |
Ubicaciones | 10 centros en Estados Unidos, dos en Canadá |
El investigador principal | Martin Keller , entonces profesor de psiquiatría, Universidad de Brown |
Fondos | SmithKline Beecham, ahora GlaxoSmithKline (GSK) |
Protocolo | "Medicamento del estudio: BRL29060 / Paroxetine (Paxil)" , SmithKline Beecham, 20 de agosto de 1993, modificado el 24 de marzo de 1994. |
Publicado | Julio de 2001 |
Artículo en disputa | Martin B. Keller y col. (Julio de 2001). "Eficacia de la paroxetina en el tratamiento de la depresión mayor adolescente: un ensayo controlado aleatorio" , Revista de la Academia Estadounidense de Psiquiatría Infantil y Adolescente , 40 (7), págs. 762–772. PMID 11437014 |
Llamado a retractación | Mayo de 2003, [1] abril de 2013 [2] |
Retraído | No [3] [4] |
Sanción legal | GSK multado en 2012 por el Departamento de Justicia de EE. UU. [5] |
Reanálisis del estudio | Joanna Le Noury y col. (16 de septiembre de 2015). "Estudio de restauración 329: eficacia y daños de la paroxetina y la imipramina en el tratamiento de la depresión mayor en la adolescencia" , BMJ , 351, 16 de septiembre de 2015. PMID 26376805 |
Publicado en julio de 2001 en el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry ( JAACAP ), que incluyó a Keller y otros 21 investigadores como coautores, el estudio 329 se volvió controvertido cuando se descubrió que el artículo había sido escrito por una empresa de relaciones públicas. contratado por SmithKline Beecham; había hecho afirmaciones inapropiadas sobre la eficacia de la droga; y había minimizado las preocupaciones de seguridad. [8] [9] [3] La controversia condujo a varias demandas y fortaleció los pedidos para que las compañías farmacéuticas revelen todos sus datos de investigación clínica. New Scientist escribió en 2015: "Puede que nunca hayas oído hablar de él, pero el Estudio 329 cambió la medicina". [10]
SmithKline Beecham reconoció internamente en 1998 que el estudio no había demostrado la eficacia de la paroxetina en la depresión adolescente. [a] Además, más pacientes del grupo que tomaba paroxetina habían experimentado pensamientos y comportamientos suicidas . [b] Aunque el artículo de la JAACAP incluyó estos resultados negativos, no los tuvo en cuenta en su conclusión; por el contrario, concluyó que la paroxetina era "generalmente bien tolerada y eficaz para la depresión mayor en adolescentes". [14] [15] La empresa se basó en el artículo de JAACAP para promover la paroxetina para uso no autorizado en adolescentes. [C]
En 2003, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Gran Bretaña (MHRA) analizó el estudio 329 y otros estudios de GSK de paroxetina, concluyendo que, si bien no había evidencia de la eficacia de la paroxetina en niños y adolescentes, había "evidencia sólida" de un vínculo causal entre el drogas y comportamiento suicida. [17] [d] El mes siguiente, la MHRA y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aconsejaron a los médicos que no prescribieran paroxetina a menores de 18 años. [19] La MHRA inició una investigación penal sobre la conducta de GSK, pero anunció en 2008 que no habría cargos. [20] En 2004, el fiscal del estado de Nueva York, Eliot Spitzer, demandó a GSK por haber retenido datos, [21] [22] y en 2012 el Departamento de Justicia de los Estados Unidos multó a la empresa con $ 3 mil millones, incluida una suma por retener datos sobre paroxetina, promoviendo ilegalmente para los menores de 18 años, y preparó un artículo engañoso sobre el estudio 329. [e] La compañía negó que hubiera retenido datos, y dijo que fue solo cuando los datos de sus nueve ensayos pediátricos sobre paroxetina se analizaron juntos que "un aumento en la tasa de pensamiento suicida o intento de suicidio [fue] revelado ". [24]
El artículo de JAACAP sobre el estudio 329 nunca fue retractado. [3] [4] Los editores de la revista dicen que los hallazgos negativos están incluidos en una tabla y que, por lo tanto, no hay motivos para retirar el artículo. [25] En septiembre de 2015, el BMJ publicó un nuevo análisis del estudio. Esto concluyó que ni la paroxetina ni la imipramina habían diferido en eficacia del placebo en el tratamiento de la depresión, que el grupo de paroxetina había experimentado más ideas y comportamientos suicidas y que el grupo de imipramina había experimentado más problemas cardiovasculares. [26] [9] [3] [27] [28]
Ensayo clínico
Descripción general
Financiado por SmithKline Beecham, la fase aguda del estudio 329 era un niño de ocho semanas, doble ciego , ensayo clínico aleatorizado realizado en 12 hospitales universitarios o departamentos psiquiátricos en los Estados Unidos y Canadá entre 1994 y 1997. [6] [30] La El estudio comparó paroxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina comercializado como Paxil y Seroxat, con imipramina , un antidepresivo tricíclico comercializado como Tofranil, en adolescentes de 12 a 18 años con diagnóstico de trastorno depresivo mayor de al menos ocho semanas de duración. [6] Martin Keller , entonces profesor de psiquiatría en la Universidad de Brown , había propuesto el ensayo a la empresa en 1992 como el estudio más grande hasta entonces para examinar la eficacia de los ISRS en niños. [15]
Después de una fase de detección a partir de abril de 1994, se asignó al azar a 275 pacientes masculinos y femeninos paroxetina, imipramina o placebo (una píldora inerte). [31] De los 275, 93 recibieron paroxetina, 95 imipramina y 89 placebo. El grupo de paroxetina recibió 20 mg diarios durante cuatro semanas, aumentando a 30 mg en la semana cinco y 40 mg en la semana seis si el médico lo consideraba apropiado. [32] La última visita del estudio fue en mayo de 1997 y la persiana se rompió en octubre. [33]
Eficacia
El protocolo del ensayo había descrito dos resultados primarios y seis secundarios mediante los cuales mediría la eficacia. [34] [33] Los datos mostraron que, según esos ocho resultados, la paroxetina no fue más eficaz que el placebo. Según Melanie Newman, escribiendo para el BMJ , "[e] l fármaco sólo produjo un resultado positivo cuando se utilizaron en su lugar cuatro nuevas medidas de resultado secundarias, que se introdujeron después del análisis de datos inicial. Otras quince nuevas medidas de resultado secundarias no arrojaron obtener resultados positivos ". [f] [33]
Seguridad
Once sujetos con paroxetina, en comparación con cinco con imipramina y dos con placebo, experimentaron eventos adversos graves (AAG), incluidos problemas de comportamiento y labilidad emocional . Los investigadores definieron un evento como un SAE si resultó en hospitalización, involucró gestos suicidas o fue considerado grave por el médico del sujeto. En los 93 que tomaron paroxetina, los AAG consistieron en un sujeto que experimentó dolor de cabeza mientras disminuía y 10 experimentaron problemas psiquiátricos. Siete de los 10 fueron hospitalizados. Dos de los 10 experimentaron un empeoramiento de la depresión; dos problemas de conducta como la agresión; una euforia ; y cinco labilidad emocional, incluida la ideación y el comportamiento suicidas. De los 95 pacientes que recibieron imipramina y los 89 que recibieron placebo, uno en cada grupo experimentó labilidad emocional. Sin embargo, el artículo de Keller en el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry concluyó que, de los 11 pacientes que habían experimentado EAG mientras tomaban paroxetina, "el investigador tratante consideró que solo el dolor de cabeza (1 paciente) estaba relacionado con el tratamiento con paroxetina". . [35] [b]
1998 Documento de posición de SmithKline Beecham
En octubre de 1998, la división de neurociencias del departamento de Asuntos Médicos Centrales (CMAT) de SmithKline Beecham distribuyó un documento de posición, "Depresión adolescente de Seroxat / Paxil: pieza de posición en los estudios clínicos de fase III", que analizaba los estudios 329 y 377. [11] Este último fue un ensayo de 12 semanas que comparó paroxetina y placebo en adolescentes, realizado entre 1995 y 1998. [g]
El documento de posición de SmithKline Beecham explicaba que la empresa había decidido no enviar datos de prueba de los estudios 329 y 377 a los reguladores y discutía cómo "gestionar eficazmente la difusión de estos datos para minimizar cualquier posible impacto comercial negativo". [15] Un memorando adjunto señaló que los resultados fueron decepcionantes y no respaldarían la afirmación de la etiqueta de que la paroxetina podría usarse para tratar a los adolescentes: "Lo mejor que se pudo haber logrado fue una declaración de que, aunque los datos de seguridad eran tranquilizadores, la eficacia no había ha sido demostrado ". [37] El documento decía: "sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se ha demostrado la eficacia, ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina". [11]
El estudio 329 había mostrado "tendencias en la eficacia a favor de Seroxat / Paxil en todos los índices de depresión ...", según el documento, "[pero] no logró demostrar una diferencia estadísticamente significativa con el placebo en las medidas de eficacia primarias". El estudio 377 mostró una alta tasa de respuesta al placebo y "no pudo demostrar ninguna separación de Seroxat / Paxil del placebo". SmithKline Beecham decidió publicar el estudio 329 pero no el 377, y no presentar ninguno de los ensayos a los reguladores, porque no eran "suficientemente sólidos para respaldar un cambio de etiqueta" para uso de adolescentes ". [11]
El documento se filtró durante una demanda y fue publicado por primera vez por Canadian Medical Association Journal en marzo de 2004. En respuesta, un portavoz de GSK dijo que "el memorando llega a una conclusión inapropiada y no es consistente con los hechos ... GSK cumplió con todos los requisitos regulatorios para enviar datos de seguridad. También comunicamos datos de seguridad y eficacia a los médicos a través de carteles, resúmenes y otras publicaciones ". [15]
Artículo de JAACAP
Paternidad literaria
Aunque el artículo de JAACAP enumeró a sus autores como Martin Keller y otros 21 médicos o investigadores, el artículo había sido escrito por Scientific Therapeutics Information (STI), una empresa de relaciones públicas en Springfield, Nueva Jersey, especializada en comunicaciones para la industria farmacéutica. [38] El artículo de la JAACAP no mencionó la CTI; la única mención de Laden fue: "La asistencia editorial fue proporcionada por Sally K. Laden, MS" La lista de autores incluía a James P. McCafferty de GSK, pero el artículo no reveló la afiliación de su empresa. [6]
STI había trabajado con SmithKline Beecham en la promoción de la paroxetina desde principios de la década de 1990. [h] En abril de 1998, Sally K. Laden y John A. Romankiewicz de STI enviaron a SmithKline Beecham una estimación de 17.250 dólares para trabajar en seis borradores del documento del estudio 329, incluido el borrador final, para cubrir el período hasta marzo de 1999. El La suma se pagaba en cuotas: $ 8.500 al inicio, $ 5.125 después del borrador tres y $ 3.625 al enviarlo a la revista. [38] [40]
La estimación cubría toda la redacción, edición, investigación en bibliotecas, edición de textos, trabajos de arte y coordinación con los médicos y otras personas que serían nombradas como autores. Martin Keller figuraría como autor principal. [38] El primer borrador estaba listo en diciembre de 1998. [41] Los documentos de SmithKline Beecham muestran que Laden y STI coordinaron todo el proceso de publicación, incluida la redacción de la carta de presentación de la revista que publicó el artículo, JAACAP , que envió a Keller con la instrucción de que lo transfiera a su propio membrete. [42]
Publicación
STI envió por primera vez el artículo al Journal of the American Medical Association ( JAMA ), que lo rechazó en noviembre de 1999. Las preocupaciones citadas por los revisores de JAMA incluyeron que "el principal hallazgo del estudio es la alta tasa de respuesta al placebo". También sugirieron que los autores nombrados confirmen que se les había "otorgado acceso completo al conjunto de datos para verificar la exactitud del informe". [43] [44]
Los primeros borradores del documento para JAMA no mencionaron los eventos adversos graves (AAG). Un científico de SmithKline Beecham, James McCafferty, agregó un párrafo sobre estos en julio de 1999, y agregó que 11 pacientes con paroxetina habían experimentado AAG, frente a dos con placebo: "el empeoramiento de la depresión, la labilidad emocional, el dolor de cabeza y la hostilidad se consideraron relacionados o posiblemente relacionados con tratamiento." [45] [46] Esto se cambió en el borrador final a: "De los 11 pacientes, el investigador tratante consideró que solo el dolor de cabeza (1 paciente) estaba relacionado con el tratamiento con paroxetina". [45] [35]
En diciembre de 1999, Laden presentó el artículo reescrito a JAACAP , dirigido en ese momento por Mina K. Dulcan, editora en jefe. Según Melanie Newman en el BMJ , los revisores de JAACAP escribieron que los resultados no "demostraban claramente la eficacia de la paroxetina" y preguntaron si, debido a la alta tasa de respuesta al placebo, los ISRS deberían considerarse como terapia de primera línea. [47] JAACAP aceptó el artículo en enero de 2001, [48] y lo publicó en julio. [6]
El artículo concluía: "En general, la paroxetina se tolera bien y es eficaz para la depresión mayor en los adolescentes". [14] Se eliminó el párrafo de McCafferty sobre el empeoramiento de la depresión y la labilidad emocional que posiblemente estén relacionados con el tratamiento. El único SAE atribuido a paroxetina en el artículo de JAACAP fue en un paciente que había informado dolor de cabeza. [35] [45] El artículo continuó: "Debido a que el investigador consideró que estos eventos adversos graves estaban relacionados con el tratamiento en solo 4 pacientes (paroxetina, 1; imipramina, 2; placebo, 1), la causalidad no se puede determinar de manera concluyente. " Concluyó: "Los hallazgos de este estudio proporcionan evidencia de la eficacia y seguridad del ISRS, paroxetina, en el tratamiento de la depresión adolescente". [14]
Nota de ventas de GlaxoSmithKline de 2001, uso no indicado en la etiqueta
GSK utilizó el artículo de JAACAP para promover la paroxetina entre los médicos para su uso en sus pacientes adolescentes. El fármaco no ha sido aprobado para su uso en niños y adolescentes. Las compañías farmacéuticas tienen prohibido promocionar medicamentos para usos no aprobados, pero los médicos pueden recetar medicamentos para lo que se conoce como uso no autorizado . En el Reino Unido, se emitieron 32.000 recetas de paroxetina para niños y adolescentes en 1999, [49] y en los Estados Unidos esa cifra se elevó a 2,1 millones en 2002, ganando GSK $ 55 millones. [29] [3]
El 7 de agosto de 2001, Sally Laden de STI, aparentemente la autora principal del artículo de JAACAP , hizo arreglos para que GSK comprara 500 reimpresiones del artículo (300 para Keller y 200 para Zachary Hawkins del equipo de gestión de productos Paxil de GSK) para distribuirlas a la empresa. fuerza de ventas de neurociencia. [50] El 16 de agosto de 2001, Zachary Hawkins envió un memorando sobre el estudio 329 a "Todos los representantes de ventas que venden Paxil ", calificando el estudio 329 como un "estudio histórico de vanguardia", el primero en comparar la eficacia de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un antidepresivo tricíclico con placebo en el tratamiento de adolescentes deprimidos. " Paxil demuestra una Eficacia y Seguridad NOTABLES en el tratamiento de la depresión adolescente", escribió. [dieciséis]
El memorando continuó diciendo que la paroxetina era "significativamente más efectiva que el placebo" en ciertos resultados: " Paxil fue generalmente bien tolerado en esta población adolescente y la mayoría de los eventos adversos no fueron graves. Los eventos adversos más comunes ocurrieron a tasas similares a las tasas en el grupo placebo ". Terminó con:
En conclusión, los hallazgos de este estudio proporcionan evidencia de la eficacia y seguridad de Paxil en el tratamiento de la depresión adolescente. Este es otro ejemplo del compromiso de GlaxoSmithKline con la psiquiatría al presentar datos científicos de "vanguardia". Paxil es realmente un producto NOTABLE que continúa demostrando eficacia, incluso en esta población poco estudiada " [16].
Consultas en el Reino Unido
BBC Panorama , MHRA
La reportera escocesa Shelley Jofre presentó cuatro programas de investigación sobre paroxetina para BBC Panorama entre 2002 y 2007, incluido uno dedicado al estudio 329, "Secretos de los ensayos de drogas", en enero de 2007. [51] [52] [53] [54] El El programa de 2007 se basó en miles de documentos internos de la empresa producidos durante las demandas entabladas contra GSK por pacientes y familiares. [54]
El interés de Jofre en la paroxetina fue provocado por el caso de julio de 2001 de Timothy J. Tobin contra SmithKline Beecham Pharmaceuticals en los Estados Unidos. La familia de Donald Schell, de 60 años, demandó a la compañía después de que Schell disparó y mató a su esposa, hija y nieta bebé, luego se suicidó, 48 horas después de comenzar un tratamiento con paroxetina en 1998. Un jurado de Wyoming otorgó a los demandantes $ 6.4 millones. [55] [56]
El primero de los programas de Jofre, "Los secretos de Seroxat", salió al aire el 13 de octubre de 2002 y cubrió el caso de Schell, el estudio 329 y los esfuerzos de GSK para comercializar el medicamento para su uso en niños. (En ese momento, el Resumen de las características del producto de paroxetina en Europa decía que su uso en niños "no estaba recomendado porque no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población"). [57] Al analizar el estudio 329 y el uso pediátrico de paroxetina, Alistair Benbow, jefe de psiquiatría europea de GlaxoSmithKline, le dijo a Jofre que, durante el estudio 329, la paroxetina había sido "generalmente bien tolerada por esta población difícil de tratar". [I]
Para examinar las cuestiones planteadas por Panorama , la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Gran Bretaña (MHRA) creó un grupo ad hoc de expertos, que celebró una reunión con GSK el 14 de noviembre de 2002. La MHRA preguntó a GSK sobre sus ensayos clínicos en niños. GSK planeaba solicitar indicaciones pediátricas para paroxetina. Según la MHRA, "GSK no planteó ninguna preocupación sobre la falta de eficacia o las reacciones adversas en los ensayos clínicos en la población pediátrica en esa reunión". [59]
El segundo programa Panorama de Jofre sobre paroxetina, "Emails from the edge" (11 de mayo de 2003) se centró en las 67.000 llamadas y 1.400 correos electrónicos que recibió la BBC, después del primer programa, de personas que tomaban la droga. [60] Informaron síntomas de abstinencia, así como actos de violencia y autolesión que creían que eran atribuibles a la paroxetina. Durante este programa, Benbow le dijo a Jofre: "Las autoridades reguladoras nos han pedido que proporcionemos toda nuestra información relacionada con los suicidios y puedo decirles que los datos que les proporcionamos no muestran claramente ningún vínculo entre Seroxat y un mayor riesgo de suicidio. No hay enlace." [52]
Mayo de 2003 Informe de GlaxoSmithKline
En febrero de 2003, el Comité de Seguridad de los Medicamentos (CSM) de la MHRA estableció un Grupo de Trabajo de Expertos para investigar los ISRS y la seguridad. [61] En preparación para su primera reunión, la MHRA se reunió con GSK el 21 de mayo de 2003 para asegurarse de que GSK había proporcionado toda la información relevante para la paroxetina y la seguridad, y para discutir el segundo programa Panorama de Jofre . [58] [62]
Hacia el final de la reunión, GSK entregó un documento informativo de 79 páginas, "Paroxetina: evaluación crítica del clorhidrato de paroxetina para el tratamiento del trastorno pediátrico obsesivo compulsivo y el trastorno de ansiedad social en niños y adolescentes", de fecha 20 de mayo de 2003. [63 ] [58] El documento incluía datos de nueve ensayos clínicos que GSK había realizado sobre paroxetina y niños entre abril de 1994 y septiembre de 2002: [64]
Estudio no. | Duración del tratamiento | Diseño | Rango de edad | Dosis de paroxetina (mg / día) | No. de pacientes | |
---|---|---|---|---|---|---|
704 | TOC | 10 semanas | Aleatorizado , db , grupo paralelo, pc , dosis flexible | 7-17 | 10–50 | 203 |
676 | TRISTE | 16 semanas | Aleatorizado, db, grupo paralelo, pc, dosis flexible | 8-17 | 10–50 | 318 |
329 | MDD | 8 semanas | Db aleatorizado (1: 1: 1), grupo paralelo, pc y controlado activamente (imipramina), dosis flexible | 12-18 | 20–40 | 271 |
377 | MDD | 12 semanas | Aleatorizado (2: 1), db, grupo paralelo, pc, dosis flexible | 13-18 | 20–40 | 274 |
701 | MDD | 8 semanas | Aleatorizado, db, grupo paralelo, pc, dosis flexible | 7-17 | 10–40 | 203 |
453 | TOC / MDD | 32 semanas | Diseño de prevención de recaídas de dos fases. Fase 1:16 semanas, paroxetina de etiqueta abierta, dosis flexible. Los "respondedores" pasan a la Fase II. | 8-17 | 10–60 | 335 |
Fase II: 16 semanas, aleatorizado, db, grupo paralelo, pc, dosis fija (dosis al final de la Fase 1) | 193 | |||||
329 | TOC / MDD | 6 meses | Db, grupo paralelo, continuación de respondedores del estudio 329 (agudo) | 12-18 | 20–40 | 125 |
716 | TOC / MDD | 6 meses | Ampliación de etiqueta abierta para pacientes de los estudios 701 704 y 715 | 7-17 | 10–50 | 265 |
715 | TOC / MDD | 6 semanas | Estudio farmacocinético abierto, con aumento de dosis, dosis repetida | 7-17 | 10-30 | 62 |
El documento informativo concluyó que "el análisis de los datos de seguridad demuestra que la paroxetina es generalmente bien tolerada por los pacientes pediátricos ...", pero sugirió un cambio en la etiqueta en el sentido de que no se había establecido la eficacia en niños con trastorno depresivo mayor y que los efectos adversos las reacciones pueden incluir hipercinesia , hostilidad, labilidad emocional y agitación. El documento dijo que estos habían ocurrido aproximadamente el doble en el grupo de paroxetina que en los que tomaban placebo. [sesenta y cinco]
Por "labilidad emocional", el artículo aludía en particular a los pensamientos y comportamientos suicidas. De 20 informes de eventos adversos en los grupos de paroxetina, 12 habían sido pensamientos suicidas o intentos de suicidio (ninguno exitoso), tres de automutilación y cinco labilidad emocional general. Hubo ocho eventos adversos en los pacientes que tomaron placebo, de los cuales cuatro fueron pensamientos o comportamiento suicida, uno automutilación y tres labilidad emocional. [66]
El documento sugirió un cambio en la etiqueta con respecto a los síntomas de abstinencia, que dijo que había ocurrido con paroxetina en aproximadamente el doble de la tasa de placebo. [sesenta y cinco]
Respuesta de MHRA
Alasdair Breckenridge , entonces presidente de la MHRA, dijo a Panorama que el documento informativo de GSK provocó "un cambio muy dramático en nuestra forma de pensar sobre Seroxat y los niños". [67] La MHRA pidió a GSK que presentara los datos clínicos completos, lo que hizo el 27 de mayo de 2003. Los datos proporcionaron "pruebas sólidas" de un vínculo causal entre la paroxetina y el suicidio, y ninguna evidencia de que la paroxetina fuera eficaz en el tratamiento de la depresión en los niños. . [18] La MHRA escribió:
Al examinar los datos completos de los ensayos clínicos en niños presentados por GSK con urgencia el 27 de mayo de 2003 en respuesta a las solicitudes de la Agencia, quedó claro que la base de pruebas para la preocupación por la seguridad de un mayor riesgo de comportamiento suicida se derivó del análisis conjunto de todos los ensayos (un metanálisis). Fue solo cuando los ensayos se analizaron juntos que el problema de seguridad se hizo evidente. Estos ensayos se habían realizado durante varios años y algunos se habían publicado en parte; sin embargo, las publicaciones proporcionaron una imagen incompleta y parcial de los datos completos. Es importante destacar que los ensayos realizados en una variedad de afecciones en niños y adolescentes no pudieron demostrar que Seroxat fuera eficaz en el tratamiento de la enfermedad depresiva.
El análisis sugirió una mayor tasa de pensamientos y comportamientos suicidas del 3,4 por ciento con paroxetina frente al 1,2 por ciento con placebo. [68] El comité concluyó que los riesgos superaban a los beneficios, [69] y el 10 de junio de 2003 emitió un aviso a los médicos para que no prescribieran paroxetina a los menores de 18 años. [70] La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos hizo lo mismo nueve días después. [19]
Investigación criminal
La MHRA inició una investigación penal en octubre de 2003 sobre la conducta de GSK. Esto se basó en dos preocupaciones: (a) el tiempo transcurrido entre el final de las pruebas y la transferencia de las preocupaciones de seguridad por parte de GSK a la MHRA; y (b) la forma en que se entregó el material. En lugar de alertar a la MHRA de un riesgo, GSK había proporcionado los datos en relación con una aplicación para extender las indicaciones de paroxetina a los niños. La MHRA consideró que esto era inapropiado por un problema urgente de seguridad debido al tiempo que pueden tomar tales aplicaciones. [71]
Los especialistas en ética médica Linsey McGoey y Emily Jackson argumentaron que el documento de posición de SmithKline Beecham de 1998 , en el que la compañía dijo que había decidido no mostrar los estudios 329 y 377 a los reguladores, [11] representaba una violación prima facie de la Ley de Medicamentos de 1968 y Medicamentos para Regulaciones de uso humano , que exigían que las empresas farmacéuticas transmitieran al regulador datos de ensayos que tuvieran implicaciones de seguridad y eficacia. [72] [73]
La MHRA revisó alrededor de un millón de páginas de documentación en el curso de la investigación. [74] Después de una investigación de cuatro años, un abogado independiente instruido por la MHRA advirtió, según un informe de la MHRA, que "no se ha cometido ningún delito contrario al Reglamento de 1994 [ Medicamentos para uso humano (autorizaciones de comercialización, etc.) Reglamento de 1994 ] ", porque los ensayos clínicos de GSK y la supuesta falta de suministro de datos de ellos" muy probablemente no se enmarcaron en el régimen aplicado por esos Reglamentos ". [75] Si se aplicaba el Reglamento de 1994, decía el informe, "las disposiciones pertinentes no eran lo suficientemente claras como para permitir una sanción penal por su incumplimiento". [76] La MHRA anunció en marzo de 2008 que no habría ningún enjuiciamiento. [77] [73] En octubre de 2008 se modificó el Reglamento de 1994 para evitar la repetición del caso. [78]
Consultas en los Estados Unidos
El Boston Globe
En noviembre de 1995, Alison Bass de The Boston Globe comenzó a investigar el departamento de psiquiatría de la Universidad de Brown , presidido por Martin Keller , quien dirigió el Estudio 329. Hubo acusaciones de que el departamento había tomado $ 218,000 de fondos gubernamentales para investigaciones que aparentemente no se habían realizado. [79] [80] En octubre de 1999, informó sobre la relación financiera de Keller con la industria farmacéutica, que incluía la recepción de $ 500.000 en honorarios de consultoría el año anterior. [81] El trabajo de Bass se convirtió en un libro sobre GlaxoSmithKline, paroxetina y el Estudio 329, Efectos secundarios: un fiscal, un denunciante y un antidepresivo más vendido en juicio (2008). [82]
Revisión ordenada por la FDA
En marzo de 2004, la FDA ordenó que las compañías farmacéuticas revisaran el uso de sus ISRS en niños. En 2006, los investigadores de GSK publicaron una revisión de cinco de sus ensayos con paroxetina y adolescentes o niños, incluido el estudio 329 y el estudio no publicado 377. Escribieron que se habían producido ideas o conductas suicidas en 22 de 642 pacientes que tomaban paroxetina (3,4 por ciento) contra cinco de 549 con placebo (0,9 por ciento). El artículo concluía: "Los adolescentes tratados con paroxetina mostraron un mayor riesgo de eventos relacionados con el suicidio ... La presencia de factores de riesgo de suicidio no controlados, la incidencia relativamente baja de estos eventos y su predominio en adolescentes con TDM hacen que sea difícil de identificar una sola causa de suicidio en estos pacientes pediátricos. [83]
El pueblo contra GlaxoSmithKline
En junio de 2004, el fiscal del estado de Nueva York, Eliot Spitzer, presentó una demanda contra GSK en la Corte Suprema del estado de Nueva York por haber ocultado datos de ensayos clínicos sobre la paroxetina, incluido el estudio 329. [84] [85] GSK negó haber actuado mal y dijo que había revelado los datos a los reguladores y médicos en convenciones médicas y de otras formas. [86]
GSK resolvió el caso en agosto de 2004 y acordó pagar $ 2,5 millones, publicar los datos de sus ensayos sobre paroxetina y niños en su sitio web y establecer un registro de ensayos clínicos que albergaría resúmenes de todos los ensayos patrocinados por la empresa desde el 27 de diciembre de 2000. En octubre de 2004, otras compañías farmacéuticas, incluidas Pfizer , Eli Lilly y Merck , habían acordado crear sus propios registros. [87] En 2013 GSK se unió a AllTrials , una campaña británica para que se registren todos los ensayos clínicos y se informen los resultados. [88] [89]
Otras demandas
Para 2009, GSK había pagado casi $ 1 mil millones para resolver demandas relacionadas con la paroxetina relacionadas con 450 suicidios, retención de datos, adicción, antimonopolio y otras reclamaciones. 600 reclamaciones pendientes adicionales relacionadas con defectos de nacimiento. [7] Las demandas produjeron miles de documentos internos de la empresa, algunos de los cuales pasaron al dominio público. [33] Estos formaron la base de algunos de los trabajos de Alison Bass y de Shelley Jofre para la BBC. [51] [52] [53] [54]
Estados Unidos contra GlaxoSmithKline
En octubre de 2011, el Departamento de Justicia de los Estados Unidos presentó una demanda en virtud de la Ley de Reclamaciones Falsas acusando a GSK de promover medicamentos para usos no aprobados, no informar datos de seguridad, informar precios falsos a Medicaid y pagar comisiones ilícitas a los médicos en forma de obsequios, viajes y honorarios de consultoría falsa. La queja incluyó la preparación del artículo de la JAACAP sobre el estudio 329, exagerar la eficacia de la paroxetina mientras se minimizan los riesgos y utilizar el artículo para promover el medicamento para uso en adolescentes, que no fue aprobado por la FDA. [23]
GSK se declaró culpable en 2012 y pagó un acuerdo de $ 3 mil millones, incluida una multa penal de $ 1 mil millones. La multa incluía una cantidad por "preparar, publicar y distribuir un artículo engañoso de una revista médica que informaba erróneamente que un ensayo clínico de Paxil demostró eficacia en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años, cuando el estudio no demostró eficacia". [23] [j]
Llamamientos a la retractación
El psiquiatra infantil Jon Jureidini del Hospital de Mujeres y Niños en Adelaide y Ann Tonkin de la Universidad de Adelaide pidieron a JAACAP en 2003 que retractara el artículo 329 del estudio. [1] [91] [k]
En 2005, el filósofo Leemon McHenry se quejó con la editora de JAACAP , Mina Dulcan, de que Keller y algunos de los otros investigadores nombrados como autores habían trabajado para GSK pero no habían declarado su conflicto de intereses y habían violado la política de la revista con respecto a la autoría. [43] Keller había actuado como consultor para varias compañías farmacéuticas. El Boston Globe informó en 1999 que había ganado $ 500,000 el año anterior por trabajos de consultoría, que, según el periódico, no reveló a las revistas que publicaron su trabajo ni a la Asociación Estadounidense de Psiquiatría . [93] Dulcan respondió a McHenry que "a menos que haya una acusación específica de fraude en la investigación, no es el papel de las revistas científicas la autoría policial". [94]
Jureidini y McHenry pidieron nuevamente la retractación del artículo en 2009. El editor en jefe Andrés Martin respondió que no había justificación para la retractación y que la revista se había "ajustado a las mejores prácticas de publicación vigentes en ese momento". [43] En abril de 2013, Jureidini le pidió al CEO de GSK, Andrew Witty, que solicitara la retractación. [2] [95]
Reanálisis de RIAT del estudio 329
En julio de 2013, Jureidini anunció su intención de producir una nueva redacción del estudio 329 de acuerdo con la iniciativa RIAT (restauración de juicios invisibles y abandonados). [96] [95] Los investigadores de RIAT — Joanna Le Noury, John M. Nardo, David Healy , Jon Jureidini, Melissa Raven, Catalin Tufanaru y Elia Abi-Jaoude — publicaron su nuevo análisis en el BMJ en septiembre de 2015. Ellos concluyó que "[la] eficacia de la paroxetina y la imipramina no fue estadísticamente o clínicamente significativamente diferente del placebo para ningún resultado de eficacia primario o secundario preespecificado", y que hubo "aumentos clínicamente significativos en ... la ideación y el comportamiento suicida y otros efectos graves eventos adversos en el grupo de paroxetina y problemas cardiovasculares en el grupo de imipramina ". [26]
Antidepresivos y tendencias suicidas en jóvenes
En 2007, la FDA requirió que todos los antidepresivos incluyan un recuadro de advertencia de un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en adultos jóvenes (18-24 años) durante los primeros uno o dos meses de tratamiento. [97] [l] Una revisión Cochrane de 2012 sobre el uso de ISRS en niños y adolescentes concluyó que existe evidencia de un mayor riesgo de suicidio en pacientes tratados con antidepresivos. Añadió: "Sin embargo, dados los riesgos de la depresión no tratada en términos de suicidio consumado y los impactos en el funcionamiento, si se acuerda la decisión de usar un medicamento, entonces la fluoxetina podría ser el medicamento de primera elección dadas las recomendaciones de las guías". [metro]
Ver también
- Todos los ensayos
- ClinicalTrials.gov
- Archivo de documentos de la industria farmacéutica
- Portal de ensayos clínicos de IFPMA
- Lista de casos de ética médica
- Farmacovigilancia
Notas
- ^ SmithKline Beecham (octubre de 1998): "El estudio 329 (realizado en los EE. UU.) Mostró tendencias en la eficacia a favor de Seroxat / Paxil en todos los índices de depresión. Sin embargo, el estudio no pudo demostrar una diferencia estadísticamente significativa con el placebo en la eficacia primaria medidas." [11] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. A GlaxoSmithKline (21 de octubre de 2002): "Estamos de acuerdo en que ... los resultados de los estudios 329, 377 y 701 no demostraron la eficacia de Paxil en pacientes pediátricos con TDM. Dado que los ensayos negativos son visto con frecuencia, incluso para los medicamentos antidepresivos que sabemos que son efectivos, estamos de acuerdo en que no sería útil describir estos ensayos negativos en el etiquetado ". [12]
Informe de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (6 de marzo de 2008): "El primer ensayo realizado por SKB, el ensayo número 329, no demostró que Seroxat fuera eficaz en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en niños. Se realizó un segundo ensayo, el número 377 y esto tampoco demostró que Seroxat fuera eficaz. Ambos estudios se completaron a finales de 1998. SKB no modificó el RCP sobre la base de estos datos. Un documento de gestión interno de GSK (que posteriormente pasó a ser de dominio público) fechado Octubre de 1998 dice que "sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se ha demostrado la eficacia, ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina". Durante 1999, se emitieron 32.000 recetas de Seroxat a niños en el Reino Unido ". [13]
- ^ a b Wayne Kondro y Barbara Sibbald ( Canadian Medical Association Journal , 2004): "El estudio 329 se publicó finalmente ( J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40 [7]: 762-72) en 2001. Los autores concluyeron que la paroxetina es "generalmente bien tolerado y eficaz para la depresión mayor en adolescentes". Entre los 93 adolescentes que tomaron Seroxat, hubo 5 casos graves de 'labilidad emocional' (por ejemplo, ideación / gestos suicidas). Entre los 95 pacientes que tomaron el tratamiento de comparación, imipramina (Tofranil), hubo 1 de esos casos, y entre los 89 sujetos que recibieron placebo también hubo 1. Según el artículo, el investigador tratante consideró que solo 1 evento adverso grave (dolor de cabeza en 1 paciente) estaba relacionado con el tratamiento con paroxetina ". [15]
- ^ En agosto de 2001, un mes después de la publicación, un miembro del equipo de gestión de productos Paxil de GSK envió un memorando a "todos los representantes de ventas que venden Paxil", calificando el estudio 329 como un "estudio de vanguardia, histórico" y declarando que " Paxil demuestra EFICACIA Y SEGURIDAD NOTABLES en el tratamiento de la depresión adolescente ". [dieciséis]
- ^ Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (6 de marzo de 2008): "La importancia de los datos proporcionados en el documento informativo de GSK era que representaban pruebas sólidas de estudios controlados de una asociación causal entre un ISRS y la conducta suicida. Se había argumentado anteriormente Según algunos fabricantes, no se pudo establecer un vínculo causal entre la tendencia al suicidio y los ISRS porque los datos de los ensayos clínicos (en adultos) no mostraron ningún vínculo. Tras el examen de los datos completos de los ensayos clínicos en niños presentados por GSK con urgencia el 27 de mayo de 2003 en respuesta a las solicitudes de la Agencia, quedó claro que la base de pruebas para la preocupación por la seguridad de un mayor riesgo de comportamiento suicida se derivó del análisis conjunto de todos los ensayos (un metanálisis). Fue solo cuando los ensayos se analizaron juntos que la seguridad El problema se hizo evidente. Estos ensayos se habían realizado durante varios años y algunos se habían publicado en parte, sin embargo, las publicaciones dieron un resultado incompleto y parcial. ial imagen de los datos completos. Es importante destacar que los ensayos realizados en una variedad de afecciones en niños y adolescentes no pudieron demostrar que Seroxat fuera eficaz en el tratamiento de la enfermedad depresiva ". [18]
- ^ Departamento de Justicia de Estados Unidos (2 de julio de 2012): "Estados Unidos alega que, entre otras cosas, GSK participó en la preparación, publicación y distribución de un artículo de revista médica engañosa que informaba erróneamente que un ensayo clínico de Paxil demostró eficacia en el tratamiento de depresión en pacientes menores de 18 años, cuando el estudio no demostró eficacia ". [23]
- ^ Melanie Newman, BMJ , 2010: "Los resultados del estudio 329 mostraron que la paroxetina no fue más eficaz que el placebo según las mediciones de ocho resultados especificadas por Martin Keller, profesor de psiquiatría en la Universidad de Brown, cuando redactó el ensayo por primera vez. "Dos de estos fueron resultados primarios: el cambio en la puntuación total de la Escala de Calificación de Hamilton (HAM-D) y la proporción de 'respondedores' al final de la fase de tratamiento agudo de ocho semanas (aquellos con una reducción ≥50% en la HAM -D o una puntuación HAM-D ≤8) El fármaco tampoco mostró un efecto significativo para las seis medidas de resultado secundarias iniciales.
"El fármaco sólo produjo un resultado positivo cuando se utilizaron en su lugar cuatro nuevas medidas de resultado secundarias, que se introdujeron después del análisis de datos inicial. Otras quince nuevas medidas de resultado secundarias no arrojaron resultados positivos". [25]
- ^ El estudio 377 se llevó a cabo en 33 centros de Europa (Bélgica, Países Bajos, Italia, España, Reino Unido), Canadá, América del Sur (Argentina y México), Sudáfrica y Emiratos Árabes Unidos. [36]
- ^ En 1993, por ejemplo, STI envió una propuesta a GSK para una reunión entre su consejo asesor de psiquiatras y el consejo asesor de Paxil en el Hotel Ritz Carlton en Palm Beach, Florida. [39]
- ^ NICK ALCOCK, analista de una empresa farmacéutica ("The Secrets of Seroxat", BBC Panorama , 13 de octubre de 2002): "En los Estados Unidos, si una empresa como GlaxoSmithKline puede obtener una licencia adicional para el tratamiento de niños, significa que obtener una extensión de seis meses para su patente general ". JOFRE: "¿Y eso vale mucho dinero?" ALCOCK: "Para Paxil vale ... el valor de las ventas de seis meses es de alrededor de mil millones de dólares, así que sí". JOFRE: "Esa ganancia inesperada de mil millones de dólares ahora parece tentadoramente cercana, gracias a un estudio reciente coescrito por el psiquiatra infantil estadounidense Neal Ryan. Fue el ensayo más grande de Seroxat en niños financiado por Glaxo SmithKline. Los niños deprimidos que tomaron Seroxat obtuvieron mejores resultados. que aquellos que tomaron un medicamento más antiguo, o simplemente tomaron pastillas de azúcar. Esa es la buena noticia. La mala noticia es que diez de los noventa y tres niños que tomaban Seroxat sufrieron problemas psiquiátricos graves a las pocas semanas de comenzar a tomar el medicamento. Había cinco niños de noventa y tres niños en Seroxat que tenían pensamientos y gestos suicidas. Otros cinco de esos noventa y tres tenían efectos secundarios psiquiátricos graves. ¿No cree que los padres estarían preocupados por eso si sus niño iba a recibir esta droga? " Dr. ALASTAIR BENBOW, Jefe de Psiquiatría Clínica Europea, GlaxoSmithKline: "Creo que lo que más preocuparía a los padres es el riesgo que tienen sus hijos de suicidarse y otros síntomas de depresión grave si no hubiera un tratamiento disponible. Creo que los padres querrían tratamientos para ser evaluados adecuadamente durante los ensayos clínicos antes de que sus hijos reciban cualquier medicamento ".
JOFRE: "Pero la evidencia aquí sugiere que sus hijos podrían correr más riesgo de suicidio si toman Seroxat".
BENBOW: "No, la evidencia no está ahí, no hay diferencia estadística entre los grupos. La realidad de la situación es que en este ensayo, Seroxat fue generalmente bien tolerado por esta población difícil de tratar". [51] - ^ Simon Neville ( The Guardian , 3 de julio de 2012): "GSK también publicó un artículo en una revista médica que declaraba erróneamente la seguridad del medicamento para los niños, a pesar de que la revista pidió varias veces que se cambiara la redacción. "Se entregaron copias del artículo engañoso a los representantes de ventas para que las transmitieran a los médicos con la esperanza de que asegurara más negocios. Se intercambiaron boletos para partidos deportivos por discusiones sobre Paxil, y un médico escribió: 'Cena y un juego de los Yankees con la familia' '. . Habló de los estudios de Paxil en niños. ' "A pesar de saber que tres ensayos no habían logrado demostrar su eficacia en los niños, Glaxo publicó un informe titulado 'Posicionamiento de Paxil en el mercado de la depresión adolescente: adelantarse'". [90]
- ^ El Comité de Ética de Publicaciones establece que los editores de revistas deben considerar retractarse de un artículo si, entre otras cosas , "tienen evidencia clara de que los hallazgos no son confiables, ya sea como resultado de una mala conducta ... o un error honesto". [92]
- ^ Administración de Alimentos y Medicamentos (junio de 2014): "Paxil y otros medicamentos antidepresivos pueden aumentar los pensamientos o acciones suicidas en algunos niños, adolescentes o adultos jóvenes durante los primeros meses de tratamiento o cuando se cambia la dosis". [98]
- ^ Sarah E. Hetrick y col. ( Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas , 14 de noviembre de 2012): "Se requiere cautela al interpretar los resultados dadas las limitaciones metodológicas de los ensayos incluidos en términos de validez interna y externa. Además, el tamaño y la significación clínica de los resultados estadísticamente significativos son inciertos. Sin embargo, dados los riesgos de la depresión no tratada en términos de suicidio consumado y los impactos en el funcionamiento, si se acuerda la decisión de usar un medicamento, entonces la fluoxetina podría ser el medicamento de primera elección dadas las recomendaciones de las guías. Los médicos deben tener en cuenta que hay evidencia de un mayor riesgo de resultados relacionados con el suicidio en aquellos tratados con medicamentos antidepresivos ". [99]
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