La fatiga sináptica , o depresión sináptica a corto plazo , es una forma dependiente de la actividad de plasticidad sináptica a corto plazo que da como resultado la incapacidad temporal de las neuronas para disparar y, por lo tanto, transmitir una señal de entrada. Se cree que es una forma de retroalimentación negativa para controlar fisiológicamente formas particulares de actividad del sistema nervioso . [1]
Es causada por un agotamiento temporal de las vesículas sinápticas que albergan neurotransmisores en la sinapsis, generalmente producido por estimulación neuronal persistente de alta frecuencia. Los neurotransmisores son liberados por la sinapsis para propagar la señal a la célula postsináptica. También se ha planteado la hipótesis de que la fatiga sináptica podría ser el resultado de la desensibilización del receptor postsináptico o cambios en la conductancia pasiva postsináptica , pero la evidencia reciente ha sugerido que es principalmente un fenómeno presináptico. [2] [3]
Fondo
Las sinapsis químicas permiten la transmisión de señales por parte de una célula presináptica que libera neurotransmisores en la sinapsis para unirse a los receptores de una célula postsináptica. Estos neurotransmisores se sintetizan en la célula presináptica y se alojan en vesículas hasta su liberación. Una vez que los neurotransmisores se liberan en la hendidura sináptica y se transmite una señal, comienza la recaptación, que es el proceso de las proteínas de transporte que eliminan los neurotransmisores de la sinapsis y los reciclan para permitir que se propague una nueva señal. Si la estimulación se produce a una frecuencia lo suficientemente alta y con suficiente fuerza, los neurotransmisores se liberarán a un ritmo más rápido de lo que la recaptación puede reciclarlos, lo que finalmente los agotará hasta que ya no haya vesículas fácilmente liberables y ya no se pueda transmitir una señal. .
Importancia funcional
Se ha demostrado previamente que los trenes cortos repetidos de potenciales de acción provocan una disminución exponencial de las amplitudes de respuesta sináptica en las neuronas de muchas redes neuronales, específicamente el núcleo reticular pontino caudal (PnC). Investigaciones recientes han sugerido que solo la estimulación de ráfagas repetidas, a diferencia de la estimulación de pulso único o emparejado, a una frecuencia muy alta puede producir SF. [2] Algunas células, como las neuronas barorreceptoras aórticas, podrían tener efectos devastadores, incluida la incapacidad de regular la presión arterial aórtica si la aparición de la fatiga sináptica las afectara. La activación del autorreceptor metabotrópico de glutamato en estas neuronas puede inhibir la transmisión sináptica al inhibir la entrada de calcio, disminuir la exocitosis de las vesículas sinápticas y modular los mecanismos que gobiernan la recuperación y endocitosis de las vesículas sinápticas. [4] Estos autorreceptores de glutamato pueden inhibir la fatiga sináptica para prevenir las consecuencias fisiológicas perjudiciales que podrían resultar de una regulación disfuncional de la presión arterial en la aorta (no es cierto)
Recuperación sináptica
Cuando las vesículas sinápticas liberan neurotransmisores en la sinapsis que se unen con las proteínas de la membrana postsináptica para transmitir una señal, se produce la recaptación de neurotransmisores para reciclar los neurotransmisores en la célula presináptica para que sean liberados nuevamente. Las vesículas de neurotransmisores se reciclan mediante el proceso de endocitosis . Debido a que cada célula presináptica puede enlazar hasta miles de conexiones con otras neuronas, la fatiga sináptica y su recuperación pueden provocar interacciones con otros circuitos neuronales y pueden afectar la cinética con otros procesos de las neuronas. [5] Es importante que el reciclaje de neurotransmisores se lleve a cabo a un ritmo eficaz y eficiente para evitar que la fatiga sináptica afecte negativamente a la transmisión de señales.
Momento
Mantener un conjunto de vesículas fácilmente liberables es importante para permitir la capacidad constante de transmitir señales fisiológicas entre neuronas. Actualmente no se comprende bien el tiempo que tarda el neurotransmisor en liberarse en la hendidura sináptica y luego reciclarse a la célula presináptica para ser reutilizado. Actualmente se proponen dos modelos para intentar comprender este proceso. Un modelo predice que la vesícula sufre una fusión completa con la membrana celular presináptica una vez que se ha vaciado todo su contenido. Luego debe recuperar la membrana vesicular de otros sitios, lo que podría demorar hasta decenas de segundos. [6] El segundo modelo intenta explicar este fenómeno asumiendo que las vesículas comienzan a reciclar los neurotransmisores inmediatamente después de la liberación, lo que tarda menos de un segundo en completar la endocitosis. [6] Un estudio mostró tiempos variables de endocitosis completa que oscilan entre 5,5 y 38,9 segundos. También indicó que estos tiempos eran completamente independientes de la actividad crónica o de largo plazo. [7]
Células afectadas
La fatiga sináptica puede afectar muchas sinapsis de muchos tipos diferentes de neuronas. [5] La existencia y las observaciones de la fatiga sináptica se aceptan universalmente, aunque los mecanismos exactos que subyacen al fenómeno no se comprenden completamente. Generalmente se observa en células maduras a altas frecuencias de estímulos (> 1 Hz). Un ejemplo específico es que el reflejo de retracción branquial de Aplysia es causado por depresión homosináptica . [8] Aunque la depresión homosináptica y heterosináptica puede conducir a una depresión y / o potenciación a largo plazo , este caso particular es un ejemplo a corto plazo de cómo la depresión homosináptica causa fatiga sináptica. Se ha demostrado que las células granulares de ruta perforante (PP-GC) en la circunvolución dentada del hipocampo en ratas adultas experimentan fatiga a frecuencias más bajas (0,05-0,2 Hz). [9] En los PP-GC de rata en desarrollo, se demostró que dos tipos de plasticidad sináptica conducen a la fatiga sináptica. Una depresión reversible de baja frecuencia de la liberación de vesículas presinápticas y una forma de depresión irreversible causada por el silenciamiento de AMPA . La segunda forma de plasticidad desaparece con la maduración de los PP-GC, aunque la depresión reversible de baja frecuencia permanece sin cambios. [9]
Papel en la plasticidad neuronal
Se cree que las vesículas sinápticas son parte de tres grupos distintos: el grupo de fácil liberación (comprende aproximadamente el 5% del total de vesículas), el grupo de reciclaje (aproximadamente el 15%) y el grupo de reserva (el 80% restante). [10] El grupo de reserva parece comenzar a liberar vesículas solo en respuesta a una estimulación intensa. Ha habido varios estudios que sugieren que las vesículas de reserva rara vez se liberan en respuesta a estímulos fisiológicos, lo que plantea dudas sobre su importancia. [10] Esta liberación en vesículas, independientemente de la reserva de la que se liberen, se considera una forma de plasticidad sináptica a corto plazo porque está cambiando las características funcionales de la célula presináptica y, en última instancia, alterando temporalmente sus propiedades de activación. La diferencia entre esto y la potenciación a largo plazo es el hecho de que este fenómeno solo ocurre durante el tiempo que lleva reciclar y reutilizar los neurotransmisores en lugar de ocurrir a largo plazo, como las características subyacentes a la potenciación a largo plazo. Se deben realizar más investigaciones para identificar la importancia de las vesículas de reserva en las células presinápticas.
Papel en las patologías del SNC
No se ha demostrado que la fatiga sináptica cause o dé como resultado directamente una patología del sistema nervioso central , aunque se han estudiado los grados en los que se activa en las células como resultado de patologías y enfermedades particulares. Los cambios a largo plazo en una neurona o sinapsis, que dan como resultado un cambio permanente en las propiedades excitadoras de una neurona, pueden causar fatiga sináptica debido a una activación mucho mayor o menor que podría conducir a algún tipo de anomalía fisiológica.
Enfermedad de Alzheimer
Las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer (EA) son el deterioro de la cognición, la agregación del péptido β-amiloide (Aβ) , la degeneración neurofibrilar, la pérdida de neuronas con atrofia acelerada de áreas específicas del cerebro y la disminución del número de sinapsis en las neuronas supervivientes. La investigación indica mecanismos tanto presinápticos como postsinápticos que dan lugar a EA. Una anomalía específica incluye una mayor cantidad de proteína presináptica APP . Se realizó un estudio en el que se comparó la fatiga sináptica entre ratones transgénicos que sobreexpresaban APP / PS1 con sus compañeros de camada que no sobreexpresaban la proteína. Los resultados mostraron que la fatiga fue más pronunciada en los ratones APP / PS1, lo que indica una disminución en la cantidad de grupos de vesículas fácilmente liberables en la neurona presináptica. Las conclusiones de este estudio incluyen que la fatiga sináptica es principalmente un fenómeno presináptico y no se ve afectada por la desensibilización del receptor postsináptico , la fatiga sináptica no es el resultado de la acumulación de iones Ca 2+ en la terminal y, lo más importante, la fatiga sináptica es un factor importante y puede ser estudiado al investigar las causas y efectos de algunas enfermedades neurodegenerativas . [3]
Depresión
Los antidepresivos tienen efectos a corto y largo plazo en pacientes deprimidos . Los efectos a corto plazo se explican por una hipótesis que establece que la depresión es provocada de manera aguda por una disminución inmediata de las catecolaminas en el cerebro. Los antidepresivos actúan inmediatamente para inhibir esta disminución y restaurar los niveles normales de estos neurotransmisores en el cerebro. En condiciones de estrés, la exocitosis de vesículas se potencia y la liberación de catecolaminas causa depresión de las células presinápticas debido a la depleción de neurotransmisores. Se ha demostrado que las dosis terapéuticas de fluoxetina disminuyen estos estados de fatiga neuronal inhibiendo la liberación de vesículas y evitando así la fatiga sináptica en las neuronas del hipocampo . Estos hallazgos muestran que la fluoxetina, así como otros antidepresivos que actúan a través de los mismos mecanismos que la fluoxetina, mejoran la recuperación neurológica y la neurotransmisión para reducir el riesgo de depresión. [11]
Preguntas sin respuesta
- Aunque ahora se cree que la fatiga sináptica es principalmente un fenómeno presináptico, ¿podrían los procesos postsinápticos explicar una parte mayor de las causas que se conocen actualmente para la fatiga sináptica?
- El reciclaje de las proteínas de la membrana de las vesículas sinápticas es rápido, como lo indica la capacidad de muchas neuronas para dispararse cincuenta veces por segundo, y es bastante específico, ya que varias proteínas de la membrana exclusivas de las vesículas sinápticas son internalizadas específicamente por endocitosis. La endocitosis generalmente involucra vesículas recubiertas de clatrina, aunque también se pueden usar vesículas no recubiertas de clatrina. Sin embargo, después de que las vesículas endocíticas pierden su cubierta de clatrina, por lo general no se fusionan con endosomas más grandes y de pH bajo, como ocurre durante la endocitosis de proteínas de la membrana plasmática en otras células (figura 17-46). Más bien, las vesículas recicladas se rellenan inmediatamente con neurotransmisor.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/
Referencias
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