La desensibilización homóloga ocurre cuando un receptor disminuye su respuesta a un agonista en alta concentración. [1] Es un proceso mediante el cual, después de una exposición prolongada a un agonista, el receptor se desacopla de su cascada de señalización y, por lo tanto, se atenúa el efecto celular de la activación del receptor. [2]
La desensibilización homóloga se distingue de la desensibilización heteróloga , un proceso en el que la estimulación repetida de un receptor por un agonista da como resultado la desensibilización del receptor estimulado así como de otros receptores, generalmente inactivos, en la misma célula. A veces se las denomina desensibilización dependiente de agonista e independiente de agonista, respectivamente. Mientras que la desensibilización heteróloga ocurre rápidamente a bajas concentraciones de agonistas, la desensibilización homóloga muestra una respuesta dependiente de la dosis y generalmente comienza a concentraciones significativamente más altas. [3] [4]
La desensibilización homóloga sirve como mecanismo de taquifilaxia y ayuda a los organismos a mantener la homeostasis . El proceso de desensibilización homóloga se ha estudiado extensamente utilizando receptores acoplados a proteína G (GPCR). [3] [5] Si bien aún se están caracterizando los diferentes mecanismos de desensibilización, actualmente existen cuatro mecanismos conocidos: desacoplamiento de los receptores de las proteínas G asociadas , endocitosis , degradación y regulación a la baja . La degradación y regulación a la baja de los receptores a menudo también se asocia con la tolerancia a los fármacos, ya que tiene un inicio más prolongado, de horas a días. [6] Se ha demostrado que estos mecanismos pueden suceder independientemente unos de otros, pero que también se influyen entre sí. Además, el mismo receptor expresado en diferentes tipos de células puede desensibilizarse mediante diferentes mecanismos. [5]
Mecanismos
Para los GPCR en general, cada mecanismo de desensibilización homóloga comienza con la fosforilación del receptor por una quinasa de receptor acoplada a proteína G (GRK) asociada . Los GRK modifican selectivamente los receptores activados de modo que no se produzca una desensibilización heterogénea. Esta fosforilación luego actúa para reclutar otras proteínas, como las arrestinas , que participan en uno o más de los siguientes mecanismos.
Desacoplamiento del receptor
El desacoplamiento / fosforilación del receptor es la forma más rápida de desensibilización que ocurre dentro de una célula, ya que sus efectos se observan en cuestión de segundos a minutos después de la aplicación del agonista. [5] El receptor ß 2 adrenérgico fue el primero en estudiar y caracterizar su desensibilización. El mecanismo de desensibilización implica la acción de un GRK específico, denominado ßARK , y también ß-arrestinas. Las ß-arrestinas muestran una alta afinidad por los receptores que están fosforilados y activados, pero aún pueden unirse a los receptores no fosforilados con una afinidad menor. Además, las ß-arrestinas son mejores para inactivar los receptores ßARK-fosforilados en lugar de los receptores fosforilados de la proteína quinasa A , lo que sugiere que las arrestinas median preferentemente en la desensibilización homóloga. [6]
El mecanismo de desensibilización homóloga para el receptor β 2 es el siguiente:
- El agonista se une y activa el receptor, que cambia a un estado conformacional activo .
- La quinasa del receptor adrenérgico beta (βARK), una quinasa citoplásmica, se activa y fosforila el extremo C-terminal del receptor β 2 .
- Esta fosforilación aumenta la afinidad de la β-arrestina por el receptor, lo que provoca el desacoplamiento de la subunidad α de la proteína G heterotrimérica del receptor, lo que produce una desensibilización. [ cita requerida ]
Endocitosis
En contraste con el desacoplamiento del receptor, la endocitosis puede ocurrir a través de múltiples vías. Se ha demostrado que la endocitosis por GPCR es dependiente o independiente de la actividad de arrestina, dependiendo del tipo de célula usado en el experimento; sin embargo, el primero es más común. Además, el mismo receptor expresado en dos tipos de células distintos puede endocitosarse a través de diferentes mecanismos debido a diferencias en la expresión de GRK y arrestina: ya sea a través de vesículas recubiertas de clatrina o caveolas . [4] En general, el secuestro de receptores afecta preferentemente a los receptores que están activados y fosforilados, pero la fosforilación no siempre es un componente necesario de la endocitosis. Después de ser secuestrados, los receptores afectados pueden ser degradados por los lisosomas o reinsertados en la membrana plasmática , lo que se denomina reciclaje de receptores. [5]
La modificación postraduccional también afecta a la endocitosis del receptor. Por ejemplo, diferentes glicosilaciones en el extremo N-terminal exterior de los receptores de dopamina D 2 y D 3 se asociaron con rutas endocitóticas específicas. Además, la palmitoilación , que media principalmente la localización del receptor dentro de la membrana, también puede afectar la endocitosis. Es necesario para la endocitosis de la hormona liberadora de tirotropina y los receptores D 3 , y es inhibidor de los receptores de la hormona luteinizante y del receptor 1A de vasopresina . Se ha demostrado que no tiene efecto sobre los receptores adrenérgicos (específicamente ß 2 y α 1 ). [3]
Referencias
- ^ "desensibilización homóloga" . Diccionario médico . Drugs.com . Consultado el 18 de mayo de 2011 .
- ^ Fehmann, HC; Habener, JF (junio de 1991). "Desensibilización homóloga del receptor del péptido I (7-37) similar al glucagón insulinotrópico en células de insulinoma (HIT-T15)". Endocrinología . 128 (6): 2880–8. doi : 10.1210 / endo-128-6-2880 . PMID 1645253 .
- ^ a b c Zhang, Xiaohan; Kim, Kyeong-Man (2017). "Regulación multifactorial de la endocitosis del receptor acoplado a proteína G" . Biomoléculas y terapéuticas . 25 (1): 26–43. doi : 10.4062 / biomolther.2016.186 . PMC 5207461 . PMID 28035080 .
- ^ a b Gergs, Ulrich; Fritsche, Julia; Fabián, Stephanie; Cristo, Josepha; Neumann, Joachim (2017). "Desensibilización del receptor 5-HT4 humano en aurículas aisladas de ratones transgénicos". Archivos de Farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 390 (10): 987–996. doi : 10.1007 / s00210-017-1403-2 . PMID 28689254 .
- ^ a b c d Ferguson, Stephen SG (1 de marzo de 2001). "Conceptos en evolución en endocitosis de receptores acoplados a proteínas G: el papel en la desensibilización y señalización del receptor" . Revisiones farmacológicas . 53 (1): 1–24. ISSN 0031-6997 . PMID 11171937 .
- ^ a b Böhm, Stephan K .; Grady, Eileen F .; Bunnett, Nigel W. (15 de febrero de 1997). "Mecanismos reguladores que modulan la señalización por receptores acoplados a proteína G" . Revista bioquímica . 322 (1): 1–18. doi : 10.1042 / bj3220001 . ISSN 0264-6021 . PMC 1218151 . PMID 9078236 .