Leucemia linfoblástica aguda de células T

La leucemia linfoblástica de células T (T-ALL) es un tipo de leucemia linfoblástica aguda con neoplasia maligna agresiva de la médula ósea . [6] La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una afección en la que los glóbulos blancos inmaduros se acumulan en la médula ósea, desplazando posteriormente a los glóbulos blancos normales [7] y creando una acumulación en el hígado , el bazo y los ganglios linfáticos . [8] Los dos tipos más comunes de todos son linfocitos B y linfocitos T , donde el primero protege el cuerpo contra los virusy bacterias a través de la producción de anticuerpos que pueden destruir directamente las células diana o provocar que otras lo hagan, mientras que estas últimas destruyen directamente las bacterias o células infectadas con virus. [9] Aproximadamente el 20% de todos los pacientes con LLA se clasifican específicamente para padecer LLA-T y se ve que es más prevalente en la población adulta en comparación con los niños, con incidencias que disminuyen con la edad. [6] [10] Entre los casos de LLA-T en la población pediátrica, se identificó una mediana de aparición a la edad de 9 años y la enfermedad es particularmente prominente entre los adolescentes. [6] La enfermedad se debe a anomalías citogénicas y moleculares, que provocan la interrupción de las vías de desarrollo que controlan el desarrollo de los timocitos , el desarrollo de supresores de tumores y alteraciones en el control del crecimiento y la proliferación celular. [1] A diferencia de la leucemia de células T adultas, en la que el virus linfotrópico de células T tipo I provoca la maduración maligna de las células T, la LLA-T es un precursor de la neoplasia linfoide . [6] Su presentación clínica más comúnmente incluye infiltración del sistema nervioso central (SNC) e identifica además la presencia de masa mediastínica que se origina en el timo , junto con compromiso extramedular de múltiples órganos, incluido el ganglio linfático, como resultado de hiperleucocitosis.

Leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL)
EspecialidadHematología, oncología
SíntomasInfecciones recurrentes, sangrado y hematomas inusuales o comunes, cansancio extremo, fiebre inexplicable, aumento de peso inexplicable, inflamación de los ganglios linfáticos
Inicio habitualMás prevalente en la población adulta con incidencias que disminuyen con la edad. Entre la población pediátrica, la mediana de aparición es de 9 años. Marcado predominio masculino [1]
CausasActualmente desconocido
Método de diagnósticoAnálisis de sangre, aspiración de médula ósea, [2] biopsia, tomografía computarizada, resonancia magnética, punción lumbar, [2] pruebas genéticas
TratamientoQuimioterapia a largo plazo, [3] radioterapia del SNC, [1] trasplante de células madre [4]
PronósticoSupervivencia libre de eventos a 5 años: 70%, supervivencia general: 80% [1]
Frecuencia7% entre 1 y 10 años, 14% entre 10 y 15 años y 29% entre 15 y 18 años [5]

Con origen en alteraciones epigenéticas y genéticas en timocitos inmaduros, la LLA-T es una enfermedad muy agresiva y heterogénea . Los pacientes a menudo presentan compromiso extenso de la médula ósea, masa mediastínica , adenopatía , compromiso del SNC y esplenomegalia . [1] Los síntomas pueden presentarse de forma aguda o desarrollarse progresivamente con el tiempo. La característica clínica más común entre los pacientes es la proliferación de clones malignos, lo que suprime la hematopoyesis normal , lo que da como resultado una deficiencia de las células sanguíneas periféricas funcionales (en particular, de los trombocitos ). [1]

Como la mayoría de los cánceres, las mutaciones en el ADN inician el desarrollo de T-ALL y provocan la pérdida de la función de los glóbulos blancos. Los diferentes subtipos de leucemia tienen similitudes en sus causas, que son una combinación de factores genéticos , epigenéticos y ambientales. Sin embargo, debido a que hay pocos casos de LLA-T en comparación con otros subtipos de leucemia, actualmente no existe una causa clara de LLA-T. T-ALL no es contagiosa ni hereditaria, pero se pueden transmitir mutaciones genéticas específicas, que comúnmente incluyen NOTCH1 y CDKN2A , lo que aumenta la susceptibilidad de T-ALL. [10]

Causas de T-ALL

Condiciones genéticas

Algunos pacientes pueden tener antecedentes familiares con predisposición a la leucemia, lo que aumenta el riesgo de desarrollar LLA-T. El síndrome de Li-Fraumeni es una afección hereditaria que conduce a la mutación de TP53 , un gen supresor de tumores , que luego aumenta el riesgo de T-ALL. La mutación en el gen SPRED1 también se asocia con el desarrollo de T-ALL.

Los pacientes con timocitos inmaduros en el timo comienzan el desarrollo de T-ALL. Además, las afecciones hereditarias como el síndrome de Down , la neurofibromatosis tipo 1 , la ataxia telangiectasia y el síndrome de Noonan se asocian con un mayor riesgo de desarrollar LLA-T.

Exposición a la radiación

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Virus linfotrópico T humano

Aquellos que han recibido quimioterapia previa y exposición a radiación pueden tener un mayor riesgo de desarrollar LLA-T. CDKN2A es una variante de polimorfismo heredado que se asocia con el desarrollo de T-ALL. También se cree que la emisión de SR-90 de accidentes de reactores nucleares aumenta el riesgo de desarrollar T-ALL.

Exposición a sustancias químicas

El benceno , una sustancia química clasificada como cancerígena para los seres humanos, se asocia con un mayor riesgo de LLA-T, así como con otras formas de leucemia. [11]

Virus

El virus linfotrópico T humano (HTLV-1) es una infección retroviral que afecta a los glóbulos blancos (células T), que más tarde pueden convertirse en T-ALL y otros subtipos de leucemia. [12]

T-ALL no es una enfermedad contagiosa ni hereditaria. Sus dos principales factores de riesgo son la edad y el sexo. [8] La mayoría de los casos de leucemia aumentan con la edad, siendo la LLA la principal excepción, que alcanza su punto máximo en niños de 2 a 5 años. Se considera que la LLA-T es más prevalente en la población adulta, pero entre los casos de la población pediátrica, se ve que tiene una aparición mediana a los 9 años y es más prominente en los adolescentes. [6] [10] La enfermedad también tiene un marcado predominio masculino con un riesgo tres veces mayor de desarrollar LLA-T en comparación con las mujeres. Actualmente no está claro por qué T-ALL es preferencial hacia los niños mayores y los hombres. [1]

Es posible que los pacientes con T-ALL no siempre experimenten todos los signos y síntomas a continuación. Los pacientes con otras afecciones médicas que no son leucemia también pueden experimentar síntomas similares.

  • Infecciones recurrentes debido a la falta de glóbulos blancos normales (neutrófilos) [13]
  • Sangrado y hematomas inusuales y / o comunes
  • Cansancio extremo e inflamación en el cuello ( ganglios linfáticos ) o en la mitad del pecho, lo que puede causar una posible inflamación facial.
  • Inexplicables fiebres , escalofríos y / o sudores nocturnos
  • Pérdida de peso y / o pérdida de apetito inexplicables
  • Ganglios linfáticos inflamados
  • Picazón inexplicable en la piel

Cuando los médicos sospechan de un paciente que potencialmente sufre de T-ALL después de un examen cuidadoso de los antecedentes (incluidos los antecedentes médicos, los signos y los síntomas), los médicos realizarán pruebas, procedimientos y exploraciones para proceder con el diagnóstico de T-ALL. Es posible que algunos síntomas y antecedentes médicos no sean lo suficientemente específicos para diagnosticar la LLA-T, por lo que es posible que se requieran más pruebas. Los médicos pueden considerar algunos de los factores mencionados, pero no necesariamente realizarán todas las pruebas posibles. [13]

Evaluaciones

Análisis de sangre

El hemograma completo (CBC) se realiza para evaluar la LLA-T midiendo los diferentes tipos y la madurez de las células en la sangre del paciente, lo que permite al donante determinar si hay células leucémicas presentes en el paciente. Además, los análisis de sangre que muestran niveles altos de glóbulos blancos o niveles bajos de glóbulos rojos también pueden ser un signo de T-ALL. Más pruebas también podrían ayudar a indicar si T-ALL ha afectado a otros órganos como los riñones, así como las alteraciones genéticas de la enfermedad.

Aspiración y biopsia de médula ósea

La médula ósea consta de una combinación de componentes sólidos y líquidos. Por lo general, la aspiración y las biopsias de médula ósea se realizan simultáneamente para ayudar a determinar y confirmar el tipo y la gravedad de la LLA-T. También es posible que sea necesario realizar más biopsias, como biopsias de piel y de ganglios linfáticos, para verificar la propagación de T-ALL. [2]

Rayos X y ultrasonido

Como el bazo y los ganglios linfáticos inflamados son síntomas de LLA-T, las radiografías y las ecografías, como la tomografía computarizada y la resonancia magnética , pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Esto también proporciona información sobre el impacto que tiene T-ALL en otros órganos del cuerpo.

Punción lumbar

Para prevenir tratamientos ineficaces hacia las células T que han invadido el SNC, la punción lumbar permite a los médicos determinar si los tratamientos serán efectivos. Esto también revela la propagación de T-ALL. [2]

Posiciones de punción lumbar

Prueba genética

Las pruebas genéticas ayudan a identificar anomalías cromosómicas en los pacientes. Esto puede ayudar a identificar las mutaciones genéticas y, por lo tanto, diagnosticar el subtipo de leucemia específico.

Puesta en escena

La estadificación normal no se usa para T-ALL porque ya está diseminada por todo el cuerpo cuando se diagnostica por primera vez. Sin embargo, tienen su propio sistema de clasificación de casos T-ALL. [14] En primer lugar, se investigan los patrones de expresión génica para definir T-ALL. Luego, las etapas del desarrollo tímico se pueden determinar identificando expresiones específicas en anomalías cromosómicas. Esto forma las etapas en las que los casos de T-ALL tienen un riesgo alto o bajo. [8] Los pacientes recibirán el tratamiento apropiado con respecto a la clase en la que se encuentren. [14]

Actualmente, el tratamiento estándar de T-ALL toma la forma de quimioterapia a largo plazo y la ingesta de medicamentos para prevenir o tratar los efectos secundarios asociados con el recuento bajo de glóbulos blancos como resultado de los regímenes de quimioterapia intensiva. El tratamiento generalmente se lleva a cabo en tres etapas: inducción, consolidación y mantenimiento. [3] Se espera que el tratamiento dure aproximadamente dos años, siendo la fase de mantenimiento la más prolongada. La LLA-T puede diseminarse a áreas del cerebro y la médula espinal, [2] que pueden diagnosticarse mediante la evaluación de la punción lumbar en pacientes que se sospecha que padecen LLA-T. La punción lumbar ayuda a identificar las células leucémicas que rodean el líquido cefalorraquídeo (LCR). [3] Incluso si no se encuentran células leucémicas en el LCR en el momento del diagnóstico, es muy probable que se diseminen allí con el tiempo y la progresión de la enfermedad. De ahora en adelante, la quimioterapia profiláctica intratecal en el linfoma del SNC, un tratamiento para reducir el riesgo de propagación de la leucemia a la médula espinal y el cerebro mediante la administración directa de quimioterapia al LCR, es crucial. [3]

En comparación con la LLA-B, los pacientes con LLA-T presentan características de mayor riesgo, incluida la tendencia a una recaída más temprana, afectación del SNC y resistencia a la quimioterapia. En respuesta, la quimioterapia intratecal profiláctica se mejora aún más con la radioterapia del SNC. [1] En el tratamiento de pacientes con LLA-T de alto riesgo, se ha considerado que el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas produce resultados prometedores y muy exitosos. Sin embargo, su consecuencia incluye un aumento de las recaídas, lo que reduce su potencial curativo. Los pacientes que se someten a un trasplante deben ser monitoreados continuamente para detectar la enfermedad residual mínima (MRD), generalmente a través del análisis qPCR de los genes del receptor de células T (TCR) para evaluar las transcripciones de fusión como SIL-TAL1. [15] La mutación de TAL1 se presenta con frecuencia en pacientes LLA-T, donde la fusión SIL / TAL1 da lugar a la expresión TAL1 inapropiado, a su vez promover T-Cell leucemogénesis . [4] El análisis es fundamental para garantizar que se adopte una intervención inmediata durante las primeras etapas de la recaída.

Los pacientes jóvenes con LLA-T mostraron una mejoría significativa a través de la terapia multimodal , que incluyó la terapia de inducción inicial, que incluye un glucocorticoide , vincristina , L-asparaginasa y una antraciclina , durante 4 a 6 semanas, terapia combinada intensiva durante 6 a 8 meses, por último 18 a 30 meses de terapia basada en antimetabolitos de baja intensidad. [8] Es fundamental señalar la importancia del trato diferenciado entre jóvenes y adultos. Los estudios han demostrado que mediante la administración de una variación aleatoria del esquema pediátrico tradicional o de la quimioterapia intensiva basada en bloques, los dos grupos mostraron respuestas significativamente diferentes. [4] Aunque ambos tratamientos incluyeron la administración de altas dosis de metotrexato y asparaginasa y el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas , todos los pacientes tuvieron una alta supervivencia y bajas tasas de muerte para el primer tratamiento, mientras que el último condujo a una alta tasa de muerte tóxica entre los adultos. [dieciséis]

Los pacientes con LLA-T pueden esperar una supervivencia libre de eventos a 5 años y una supervivencia general de, respectivamente, 70% y 80%. [1] Entre aproximadamente el 25% de los niños que recaen, la tasa de supervivencia se sitúa entre el 30% y el 50% y los pacientes muestran un pronóstico mucho más precario. [1] El seguimiento de la ERM es fundamental, como se mencionó anteriormente, a través del análisis de qPCR , con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento.

Estudios genómicos recientes han encontrado que una selección de variantes genéticas en relación con la evolución clonal que impulsan la resistencia se han encontrado como base para la recaída de T-ALL. Más del 20% de los pacientes con LLA-T recidivante mostraron una mutación en el gen de la 5'-nucleotidasa II ( NT5C2 ) citosólica variante , mientras que también se ha encontrado que el gen TFDP3 confiere quimiorresistencia en los niños. [1]

El cariotipo básico mostró reordenamientos cromosómicos estructurales en el 50-75% de los pacientes con LLA-T, principalmente inversión y translocaciones . [1] El rendimiento del diagnóstico se puede aumentar sustancialmente mediante un diagnóstico adicional a través de la hibridación fluorescente in situ (FISH) y otras tecnologías moleculares diversas, por ejemplo, la matriz de polimorfismo de nucleótido único (SNP). La anomalía estructural más común es el reordenamiento del gen TCR. El 95% del TCR de células T consta de una cadena alfa y beta (codificadas por TRA y TRB , respectivamente), donde solo el 5% del TCR de células T consta de cadenas gamma y delta (codificadas por TRG y TRD , respectivamente). [4]

El cariotipo mostró que TRD y TRB experimentan recombinación con mayor frecuencia, mientras que TRA rara vez está involucrado y TRG rara vez se reordena. Estos reordenamientos afectan el proceso normal de TCR y podrían conducir a que la maquinaria celular no repare correctamente las roturas de doble hebra (DSB) inducidas por la proteína RAG que activa la recombinación . [1] Los 30 genes que se sabe que se recombinan ilegítimamente con genes TCR funcionan principalmente para regular la epigenética a través de funciones como transductores de señales, factores de transcripción (supresores de tumores u oncogenes ), reguladores del ciclo celular o proteínas ribosómicas.

El TCR de células T codificado por TRA, TRD y TRG en las bandas cromosómicas 14q11 y 7q34 se vuelve maligno en pacientes con LLA-T. [1] La acumulación de células T malignas en la LLA-T son clones con disposiciones idénticas de genes del receptor de células T que han surgido de una sola célula. Los reordenamientos de genes, como resultado de la célula maligna, yuxtaponen tanto los genes TCR como otros genes críticos que codifican factores de transcripción. Esto da como resultado una desregulación de la transcripción del gen asociado, que sirve como la principal causa de leucemogénesis , un proceso de múltiples pasos de inducción, desarrollo y progresión de enfermedades leucémicas. [1] El 20% de todas las leucemias demuestran un reordenamiento simultáneo de estos genes.

Epidemiología

Aunque se han identificado más de 100 mutaciones de genes en pacientes con LLA-T, solo las mutaciones NOTCH1 y CDKN2A se consideran comunes. [12]

En más del 50% de los casos pediátricos de LLA-T, se han identificado mutaciones en reguladores epigenéticos . [5] Esto activa mutaciones de NOTCH1 y el gen FBXW7 hace que el gen supresor de tumores pierda sus funciones, lo que lleva a T-ALL. [17]

La ubicación cercana al telómero a veces puede generar intercambios sutiles en el material de ADN en los loci involucrados en los reordenamientos oncogénicos de T-ALL. Esto causa una translocación críptica y, por lo tanto, elimina el supuesto gen supresor de tumores CDKN2A ( INK4A ). Al mismo tiempo, TLX1 y NOTCH1 también pueden activarse a una frecuencia más alta de lo habitual. Por lo tanto, se ha dicho que el pronóstico de múltiples etapas de T-ALL se intensifica y progresa rápidamente debido a la acumulación de efectos resultantes de la desregulación de múltiples vías de señalización. [5]

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