Trombospondina 1

THBS1
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Identificadores
Alias	THBS1 , THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1, trombospondina 1
Identificaciones externas	OMIM : 188060 MGI : 98737 HomoloGene : 31142 GeneCards : THBS1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 15 (humano) [1] Banda 15q14 Comienzo 39.581.079 pb [1] Fin 39.599.466 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 2 (ratón) [2] Banda 2 E5 | 2 59,34 cm Comienzo 118,111,876 bp[2] End 118,127,133 bp[2]
Patrón de expresión de ARN More reference expression data
Ontología de genes Molecular function • calcium ion binding • heparin binding • extracellular matrix binding • fibroblast growth factor binding • phosphatidylserine binding • proteoglycan binding • collagen V binding • fibrinogen binding • low-density lipoprotein particle binding • integrin binding • laminin binding • fibronectin binding • identical protein binding • transforming growth factor beta binding • GO:0001948 protein binding • extracellular matrix structural constituent Cellular component • endoplasmic reticulum lumen • platelet alpha granule • cell surface • endoplasmic reticulum • extracellular exosome • GO:0005578 extracellular matrix • secretory granule • platelet alpha granule lumen • fibrinogen complex • sarcoplasmic reticulum • external side of plasma membrane • cytoplasm • extracellular space • extracellular region • collagen-containing extracellular matrix Biological process • positive regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway • cellular response to heat • negative regulation of fibrinolysis • protein O-linked fucosylation • response to progesterone • response to magnesium ion • positive regulation of translation • negative regulation of endothelial cell migration • negative regulation of cell-matrix adhesion • negative regulation of long-chain fatty acid import across plasma membrane • positive regulation of reactive oxygen species metabolic process • positive regulation of blood coagulation • positive regulation of blood vessel endothelial cell migration • positive regulation of macrophage chemotaxis • positive regulation of protein kinase B signaling • negative regulation of plasminogen activation • negative regulation of blood vessel endothelial cell migration • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway • response to endoplasmic reticulum stress • positive regulation of endothelial cell apoptotic process • response to unfolded protein • positive regulation of chemotaxis • negative regulation of cGMP-mediated signaling • positive regulation of phosphorylation • inflammatory response • negative regulation of focal adhesion assembly • chronic inflammatory response • negative regulation of nitric oxide mediated signal transduction • engulfment of apoptotic cell • extracellular matrix organization • positive regulation of macrophage activation • sprouting angiogenesis • negative regulation of apoptotic process • response to glucose • positive regulation of angiogenesis • response to calcium ion • positive regulation of transforming growth factor beta1 production • cell adhesion • activation of MAPK activity • behavioral response to pain • immune response • negative regulation of interleukin-12 production • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • negative regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • response to hypoxia • positive regulation of cell migration • platelet degranulation • negative regulation of endothelial cell chemotaxis • negative regulation of endothelial cell proliferation • positive regulation of endothelial cell migration • negative regulation of fibroblast growth factor receptor signaling pathway • peptide cross-linking • negative regulation of antigen processing and presentation of peptide or polysaccharide antigen via MHC class II • negative regulation of dendritic cell antigen processing and presentation • negative regulation of angiogenesis • cell migration • positive regulation of fibroblast migration • response to drug • response to testosterone • cellular response to tumor necrosis factor • cellular response to growth factor stimulus • positive regulation of transforming growth factor beta production • response to mechanical stimulus • positive regulation of cell population proliferation • positive regulation of smooth muscle cell proliferation • regulation of megakaryocyte differentiation • negative regulation of cell migration involved in sprouting angiogenesis • negative regulation of blood vessel endothelial cell proliferation involved in sprouting angiogenesis • negative regulation of sprouting angiogenesis Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	7057	21825
Ensembl	ENSG00000137801	ENSMUSG00000040152
UniProt	P07996	P35441
RefSeq (ARNm)	NM_003246	NM_011580 NM_001313914
RefSeq (proteína)	NP_003237	n / A
Ubicación (UCSC)	15 Crónicas: 39,58 - 39,6 Mb	Crónicas 2: 118,11 - 118,13 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La trombospondina 1 , abreviada como THBS1 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen THBS1 . ^{[5] [6]}

La trombospondina 1 es una subunidad de una proteína homotrimérica unida por disulfuro. Esta proteína es una glicoproteína adhesiva que media las interacciones de célula a célula y de célula a matriz. Esta proteína puede unirse a fibrinógeno , fibronectina , laminina , colágenos de tipo V y VII e integrinas alfa-V / beta-1. Se ha demostrado que esta proteína desempeña funciones en la agregación plaquetaria, la angiogénesis y la tumorigénesis . ^{[7] [8]}

Función

La proteína trombospondina-1 es un miembro de la familia de las trombospondinas . Es una glicoproteína de matriz de múltiples dominios que se ha demostrado que es un inhibidor natural de la neovascularización y la tumorigénesis en tejido sano. Se ha atribuido a TSP1 tanto la modulación positiva como negativa de la adhesión, la motilidad y el crecimiento de las células endoteliales . Esto no debería ser sorprendente considerando que TSP1 interactúa con al menos 12 receptores de adhesión celular, incluidos CD36 , integrinas αv , integrinas β1 , sindecano y proteína asociada a integrina (IAP o CD47 ). También interactúa con numerosas proteasas involucradas enangiogénesis , que incluye plasminógeno , uroquinasa , metaloproteinasa de matriz , trombina , catepsina y elastasa .

La trombospondina-1 se une a los receptores de reelina , ApoER2 y VLDLR , lo que afecta la migración neuronal en la corriente migratoria rostral . ^[9]

Las diversas funciones de los TSR se han atribuido a varios motivos de reconocimiento. La caracterización de estos motivos ha llevado al uso de proteínas recombinantes que contienen estos motivos; estas proteínas recombinantes se consideran útiles en la terapia del cáncer. El TSP-1 3TSR (una versión recombinante del dominio antiangiogénico THBS1 que contiene las tres repeticiones de trombosopondina-1 tipo 1) puede activar el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1) e inhibir la migración de células endoteliales, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. ^[10]

Estructura

La actividad de la trombospondin ha sido mapeada en varios dominios, en particular el dominio de unión a heparina amino-terminal , el dominio procolágeno, las repeticiones tipo I de tipo apropiadodina y el dominio carboxi-terminal globular . La proteína también contiene repeticiones de tipo II con homología similar al factor de crecimiento epidérmico y repeticiones de tipo III que contienen una secuencia RGD . ^[11]

N-terminal

Se ha demostrado que el dominio de unión a heparina N-terminal de TSP1, cuando se aísla como un fragmento de 25 kDa , es un potente inductor de la migración celular a altas concentraciones. Sin embargo, cuando se escinde el dominio de unión a heparina de TSP1, se ha demostrado que los dominios antiangiogénicos restantes tienen una actividad antiangiogénica disminuida a concentraciones bajas donde el aumento de células endoteliales(EC) se produce la migración. Esto puede explicarse en parte por la capacidad del dominio de unión a heparina para mediar la unión de TSP1 a las células, permitiendo que los otros dominios ejerzan sus efectos. Los roles separados que desempeña la región de unión a heparina de TSP1 en concentraciones altas versus bajas pueden ser en parte responsables de regular la naturaleza de dos caras de TSP1 y darle la reputación de ser un regulador tanto positivo como negativo de la angiogénesis. ^[12]

Dominio de procolágeno

Se ha demostrado que tanto el dominio procolágeno como las repeticiones de tipo I de TSP1 inhiben la neovascularización y la migración de CE . Sin embargo, es poco probable que los mecanismos de acción de estos fragmentos sean los mismos. Las repeticiones de tipo I de TSP1 son capaces de inhibir la migración de CE en un ensayo de cámara de Boyden después de una exposición de 3-4 horas, mientras que un período de exposición de 36 a 48 horas es necesario para la inhibición de la migración de CE con el dominio procolágeno. ^[12]Mientras que el ensayo de membrana corioalantoidea (CAM) muestra que las repeticiones de tipo I de TSP1 son antiangiogénicas, también muestra que la secuencia de procolágeno carece de actividad anti-angiogénica. Esto puede deberse en parte a que el extremo animo-terminal de TSP1 difiere más que el extremo carboxi-terminal entre especies, pero también puede sugerir diferentes mecanismos de acción. ^[13]

TSP1 contiene tres repeticiones de tipo I, de las cuales se ha descubierto que solo las dos segundas inhiben la angiogénesis . El motivo de repetición de tipo I es más eficaz que la proteína completa para inhibir la angiogénesis y contiene no una sino dos regiones de actividad. El extremo amino-terminal contiene un motivo rico en triptófano que bloquea la angiogénesis impulsada por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2 o bFGF). Esta región también se ha encontrado para evitar que FGF-2 de unión ECs , lo que sugiere que su mecanismo de acción puede ser para secuestrar FGF-2. La segunda región de actividad, la región de unión a CD36 de TSP1, se puede encontrar en la mitad carboxi-terminal de las repeticiones de tipo I. ^[13]Se ha sugerido que la activación del receptor CD36 provoca un aumento en la sensibilidad de las CE a las señales apoptóticas. ^{[14] [15]} También se ha demostrado que las repeticiones de tipo I se unen a heparina , fibronectina , TGF-β y otros, lo que potencialmente antagoniza los efectos de estas moléculas en las CE. ^[16] Sin embargo, generalmente se considera que CD36 es el receptor de señalización inhibitoria dominante para TSP1, y la expresión de CE de CD36 está restringida a las CE microvasculares.

Se ha demostrado que las repeticiones de tipo I solubles disminuyen los números de CE al inhibir la proliferación y promover la apoptosis. La unión de las células endoteliales a la fibronectina invierte parcialmente este fenómeno. Sin embargo, este dominio no deja de tener una naturaleza propia de dos caras. Se ha demostrado que los fragmentos de proteínas unidos de las repeticiones de tipo I sirven como factores de unión tanto para las CE como para las células de melanoma. ^[17]

C-terminal

Se cree que el dominio carboxi-terminal de TSP1 media la unión celular y se ha encontrado que se une a otro receptor importante para TSP1, IAP (o CD47 ). ^[18] Este receptor se considera necesario para las respuestas de células vasculares mediadas por TSP1 estimuladas por óxido nítrico y la señalización de GMPc . ^[19] Se ha demostrado que varios dominios y receptores de TSP1 tienen actividades proadhesivas y quimiotácticas para las células cancerosas, lo que sugiere que esta molécula puede tener un efecto directo sobre la biología de las células cancerosas independientemente de sus propiedades antiangiogénicas. ^{[20] [21]}

Tratamiento del cáncer

Un estudio ha sugerido que, al bloquear la unión de TSP1 a su receptor de superficie celular ( CD47 ), el tejido normal confiere una alta resistencia a la radioterapia contra el cáncer y ayuda a la muerte del tumor . ^[22]

Interacciones

Se ha demostrado que la trombospondina 1 interactúa con:

• LRP1 , ^{[23] [24] [25]}
• MMP2 , ^[26] y
• Plasmina . ^{[27] [28]}

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137801 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000040152 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Wolf FW, Eddy RL, muestra TB, Dixit VM (abril de 1990). "Estructura y localización cromosómica del gen de la trombospondina humana" (PDF) . Genómica . 6 (4): 685–91. doi : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90505-O . hdl : 2027,42 / 28657 . PMID 2341158 .  
6. Jaffe E, Bornstein P, Disteche CM (mayo de 1990). "Mapeo del gen de la trombospondina al cromosoma 15 humano y al cromosoma 2 de ratón mediante hibridación in situ". Genómica . 7 (1): 123–6. doi : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90528-3 . PMID 2335352 . 
7. "Gen Entrez: THBS1 trombospondina 1" .
8. Atanasova, VS; Russell, RJ; Webster, TG; Cao, Q; Agarwal, P; Lim, YZ; Krishnan, S; Fuentes, yo; Guttmann-Gruber, C; McGrath, JA; Salas-Alanis, JC; Fertala, A; South, AP (julio de 2019). "La trombospondina-1 es un importante activador de la señalización de TGF-β en fibroblastos de epidermólisis bullosa distrófica recesiva" . The Journal of Investigative Dermatology . 139 (7): 1497–1505.e5. doi : 10.1016 / j.jid.2019.01.011 . PMID 30684555 . 
9. Blake SM, Strasser V, Andrade N, Duit S, Hofbauer R, Schneider WJ, Nimpf J (noviembre de 2008). "Thrombospondin-1 se une al receptor ApoER2 y VLDL y funciona en la migración neuronal postnatal" . El diario EMBO . 27 (22): 3069–80. doi : 10.1038 / emboj.2008.223 . PMC 2585172 . PMID 18946489 .  
10. Lopez-Dee ZP, Chittur SV, Patel B, Stanton R, Wakeley M, Lippert B, Menaker A, Eiche B, Terry R, ​​Gutierrez LS (2012). "Thrombospondin-1 tipo 1 se repite en un modelo de enfermedad inflamatoria intestinal: perfil de transcripción y efectos terapéuticos" . PLOS ONE . 7 (4): e34590. Código Bibliográfico : 2012PLoSO ... 734590L . doi : 10.1371 / journal.pone.0034590 . PMC 3318003 . PMID 22509329 .  
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Enlaces externos

• Thrombospondin + 1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .