La troponina T del músculo esquelético lento (sTnT) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TNNT1 . [5] [6]
TNNT1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TNNT1 , ANM, NEM5, STNT, TNT, TNTS, troponina T1, tipo esquelético lento | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 191041 MGI : 1333868 HomoloGene : 20704 GeneCards : TNNT1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 55,13 - 55,15 Mb | Crónicas 7: 4,5 - 4,52 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El gen TNNT1 se encuentra en 19q13.4 en el genoma cromosómico humano, codificando la isoforma del músculo esquelético de contracción lenta de la troponina T (ssTnT). ssTnT es una proteína de ~ 32 kDa que consta de 262 aminoácidos (incluida la primera metionina ) con un punto isoeléctrico (pI) de 5,95. Es la subunidad de unión a tropomiosina y de anclaje del filamento delgado del complejo de troponina en los sarcómeros de las fibras musculares esqueléticas de contracción lenta. [7] [8] [9] El gen TNNT1 se expresa específicamente en el músculo esquelético lento de los vertebrados, con una excepción de que el músculo cardíaco del sapo de tierra seca (Bufo) expresa ssTnT diferente de la TnT cardíaca. [10]
Evolución
En los vertebrados han evolucionado tres genes homólogos que codifican tres isoformas de TnT específicas del tipo de músculo . [9] Cada uno de los genes de isoforma de TnT está vinculado a uno de los tres genes de isoforma de troponina I [11] que codifican la subunidad inhibidora del complejo de troponina, en el ADN cromosómico para formar tres pares de genes: El músculo esquelético rápido TnI (fsTnI) - Pares de genes fsTnT, ssTnI-cardíaco (cTnT) y cTnI-ssTnT. Los estudios de conservación de secuencias y epítopos sugirieron que los genes que codifican las isoformas de TnT y TnI específicas del tipo de músculo pueden haber evolucionado a partir de duplicaciones de un par de genes de tipo fsTnI-similar a fsTnT. [12] El linaje evolutivo de los tres pares de genes TnI-TnT muestra que cTnI-ssTnT es el más nuevo [12] y el más estrechamente vinculado. [13]
La alineación de la secuencia de proteínas demostró que los genes TNNT1 están altamente conservados entre las especies de vertebrados (Fig. 2), especialmente en las regiones media y C-terminal, mientras que las tres isoformas de tipo de músculo divergen significativamente entre las especies de vertebrados. [8] [9]
Splicing alternativo
En especies de mamíferos y aves, el gen TNNT1 tiene un total de 14 exones, entre los cuales el exón 5 que codifica un 11 aminoácido en la región N-terminal se empalma alternativamente, generando formas de empalme lento de TnT de alto peso molecular y bajo peso molecular ( Jin, Chen y col. 1998). [14] [15] Los estudios bioquímicos mostraron que las formas de empalme de TnT tienen una conformación molecular diferente detectable en las regiones media y C-terminal, produciendo diferentes afinidades de unión para TnI y tropomiosina. [8] [9] Las formas alternativas de empalme de ssTnT juegan un papel en la adaptación del músculo esquelético en condiciones fisiológicas y patológicas. [16] El empalme alternativo en sitios aceptores alternativos del intrón 5 genera una única diferencia de aminoácidos en la región N-terminal de ssTnT, [15] cuya importancia funcional no se ha establecido.
Significación clínica
Una mutación sin sentido E180X en el exón 11 del gen TNNT1 causa la miopatía nemalínica Amish (ANM), que es una forma grave de miopatía nemalínica recesiva que se encuentra originalmente en la población Amish del Viejo Orden en Pensilvania, EE. [17] [18] El truncamiento de la cadena polipeptídica ssTnT por la mutación E180X elimina el sitio de unión a tropomiosina 2 [19] , así como los sitios de unión para TnI y troponina C (TnC) en la región C-terminal (Fig. 3) ). De acuerdo con el fenotipo recesivo, la ssTnT truncada es incapaz de incorporarse a los miofilamentos y se degrada completamente en las células musculares. [20]
Los estudios en ratones dirigidos al gen Tnnt1 reprodujeron los fenotipos miopáticos de la ANM. [21] [22] Los ratones nulos ssTnT mostraron una disminución significativa de las fibras lentas de tipo I en el diafragma y el sóleo con hipertrofia de las fibras rápidas de tipo II, mayor fatigabilidad y regeneración activa de fibras lentas (Wei, Lu et al. 2014). [21]
Los informes de casos recientes identificaron tres mutaciones más en el gen TNNT1 que causan miopatías nemalínicas fuera de la población Amish. Se identificó una mutación sin sentido S108X en el exón 9 en un paciente hispano con fenotipo de miopatía nemalínica recesiva grave. [23] Un paciente holandés con mutaciones del gen TNNT1 heterocigoto compuesto que causa deleciones del exón 8 y del exón 14 también presenta fenotipos de miopatía nemalínica. [24] Se informó un reordenamiento en el gen TNNT1 (c.574_577 delins TAGTGCTGT) que conduce a un empalme aberrante que causa el truncamiento C-terminal de la proteína (truncamiento de L203) en 9 pacientes palestinos de 7 familias no relacionadas con miopatía nemalínica heredada recesivamente. [25]
Ilustrado en la Fig. 3, la mutación S108X trunca la proteína ssTnT para causar una pérdida de estructuras funcionales equivalente a la de E180X. La deleción del exón 8 destruye el sitio 1 de unión a la tropomiosina de la región media. [19] [26] El truncamiento de L203 elimina los sitios de unión para TnI y TnC, pero conserva los sitios 1 y 2 de unión a la tropomiosina. [19] Queda por investigar. si esta nueva mutación es capaz de unir el filamento delgado de actina-tropomiosina in vivo y cómo causa miopatía nemalínica recesiva.
El empalme alternativo del exón 5 produce formas de empalme de alto y bajo peso molecular de ssTnT. La ssTnT de bajo peso molecular se incrementó significativamente en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1 (desmielinización) pero no de tipo 2 (pérdida de axones), [16] lo que sugiere que la modificación estructural de TnT en los miofilamentos puede contribuir a la adaptación a anomalías en la activación neuronal.
Interacciones
Se ha demostrado que TNNT1 interactúa con PRKG1 . [27]
[28] [29] [30]
Notas
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la miopatía nemalínica