La troponina T del músculo cardíaco (cTnT) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TNNT2 . [5] [6] La TnT cardíaca es la subunidad del complejo de troponina que se une a la tropomiosina , que se encuentra en el filamento delgado de los músculos estriados y regula la contracción muscular en respuesta a las alteraciones en la concentración de iones de calcio intracelular.
TNNT2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TNNT2 , CMD1D, CMH2, CMPD2, LVNC6, RCM3, TnTC, cTnT, troponina T2, tipo cardíaco | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 191045 MGI : 104597 HomoloGene : 68050 GeneCards : TNNT2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 201,36 - 201,38 Mb | Crónicas 1: 135,84 - 135,85 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El gen TNNT2 está ubicado en 1q32 en el genoma cromosómico humano, codificando la isoforma del músculo cardíaco de la troponina T (cTnT). La cTnT humana es una proteína de ~ 36 kDa que consta de 297 aminoácidos, incluida la primera metionina con un punto isoeléctrico (pI) de 4,88. Es la subunidad de unión a tropomiosina y de anclaje de filamentos delgados del complejo de troponina en las células del músculo cardíaco. [7] [8] [9] El gen TNNT2 se expresa en los músculos cardíacos de los vertebrados y en los músculos esqueléticos embrionarios. [8] [9] [10]
Estructura
La TnT cardíaca es una proteína de 35,9 kDa compuesta por 298 aminoácidos. [11] [12] La TnT cardíaca es la más grande de las tres subunidades de troponina (cTnT, troponina I (TnI), troponina C (TnC)) en el filamento delgado de actina del músculo cardíaco. La estructura de TnT es asimétrica; los globulares interactúa dominio C-terminal con tropomiosina (TM), TnI y TnC , y la atadura N-terminal que se une fuertemente Tm . La región N-terminal de TnT se empalma alternativamente, lo que explica las múltiples isoformas observadas en el músculo cardíaco. [13]
Función
Como parte del complejo de troponina, la función de cTnT es regular la contracción muscular. La región N-terminal de TnT que se une fuertemente a la actina muy probablemente se mueve con Tm y actina durante la fuerte unión del puente cruzado de miosina y la generación de fuerza. Es probable que esta región esté involucrada en la transducción de la cooperatividad por el filamento delgado. [14] La región C-terminal de TnT constituye parte del dominio del complejo de troponina globular y participa en el empleo de la sensibilidad al calcio de la fuerte unión del puente cruzado de miosina al filamento delgado. [15]
Significación clínica
Las mutaciones en este gen se han asociado con la miocardiopatía hipertrófica familiar , así como con la miocardiopatía restrictiva [16] y dilatada . Las transcripciones de este gen se someten a un corte y empalme alternativo que da como resultado muchas isoformas específicas de tejido; sin embargo, aún no se ha determinado la naturaleza completa de algunas de estas variantes. [17] Las mutaciones de este gen pueden estar asociadas con una hipertrofia leve o ausente y una enfermedad restrictiva predominante, con un alto riesgo de muerte cardíaca súbita . [16] El avance hacia la miocardiopatía dilatada puede ser más rápido en pacientes con mutaciones TNNT2 que en aquellos con mutaciones de cadena pesada de miosina . [18] [19]
Evolución
Se han desarrollado tres genes homólogos en vertebrados que codifican tres isoformas de TnT específicas del tipo de músculo. [9] Cada uno de los genes de isoforma de TnT está vinculado en el ADN cromosómico a un gen de isoforma de troponina I (TnI) que codifica la subunidad inhibidora del complejo de troponina para formar tres pares de genes: el músculo esquelético rápido TnI (fsTnI) -fsTnT, esquelético lento pares de músculos TnI (ssTnI) -cTnT y cTnI-ssTnT. Los estudios de conservación de secuencias y epítopos sugirieron que los genes que codifican las isoformas TnT y TnI específicas del tipo de músculo se han originado a partir de un gen ancestro similar a TnI y se han duplicado y diversificado a partir de un par de genes similar a fsTnI-similar a fsTnT. [20]
El enlace aparentemente revuelto entre los genes ssTnI-cTnT y cTnI-ssTnT refleja realmente los enlaces funcionales originales, ya que ese gen TNNT2 se expresa junto con el gen ssTnI en el músculo cardíaco embrionario. [21] La alineación de la secuencia de proteínas demostró que el gen TNNT2 se conserva en especies de vertebrados (Fig. 2) en las regiones media y C-terminal, mientras que las tres isoformas de tipo muscular divergen significativamente. [8] [9]
Splicing alternativo
El gen TNNT2 de mamífero contiene 14 exones constitutivos y 3 exones empalmados alternativamente. [22] Los exones 4 y 5 que codifican la región variable N-terminal y el exón 13 entre las regiones media y C-terminal se empalman alternativamente. [23] El exón 5 codifica un segmento de 9 o 10 aminoácidos que es muy ácido y tiene carga negativa a pH fisiológico. [8] El exón 5 se expresa en el corazón embrionario, se regula a la baja y deja de expresarse durante el desarrollo posnatal. [24]
La cTnT embrionaria con más carga negativa en la región N-terminal ejerce una mayor sensibilidad al calcio de la actividad de la actomiosina ATPasa y la producción de fuerza de miofilamento, en comparación con la TnT cardíaca del adulto, así como una mayor tolerancia a la acidosis. [25]
El gen TNNT2 se expresa transitoriamente en músculos esqueléticos embrionarios y neonatales en organismos tanto de aves como de mamíferos. [21] [26] [27] Cuando TNNT2 se expresa en el músculo esquelético neonatal, el empalme alternativo del exón 5 exhibe una regulación sincronizada con la del corazón de una manera específica de la especie. [21] Este fenómeno indica que el corte y empalme alternativo del pre-ARNm de TNNT2 está bajo el control de un reloj biológico sistémico genéticamente incorporado.
Modificaciones postraduccionales
Fosforilación
Ser2 de cTnT en el extremo N se fosforila constitutivamente por mecanismos desconocidos. [7] Se ha descubierto que la cTnT está fosforilada por PKC en Thr197, Ser201, Thr206, Ser208 y Thr287 en la región C-terminal. La fosforilación de Thr206 sola fue suficiente para reducir la sensibilidad al calcio de los miofilamentos y la producción de fuerza. [28] [29] [30] [31] La cTnT también se fosforila en Thr194 y Ser198 en condiciones de estrés, [32] lo que conduce a una contractilidad atenuada de los cardiomiocitos. Se demostró que la fosforilación de cTnT en Ser278 y Thr287 por ROCK-II disminuye la actividad de la miosina ATPasa y el desarrollo de la fuerza de miofilamento en el músculo cardíaco sin piel. [33] La Tabla 1 resume las modificaciones de fosforilación de cTnT y sus posibles funciones.
GlcNAcilación ligada a O
La cTnT se modifica cada vez más en Ser190 por O-GlcNAcilación durante el desarrollo de insuficiencia cardíaca en ratas, acompañada de una disminución de la fosforilación de Ser208. [31]
Modificación proteolítica
En cardiomiocitos apoptóticos, la caspasa 3 escindió cTnT para generar un fragmento truncado N-terminal de 25 kDa. [34] Esta fragmentación destructiva elimina una parte del sitio 1 de unión de la tropomiosina de la región media, [20] lo que lleva a la atenuación de la producción de fuerza del miofilamento al disminuir la actividad de la miosina ATPasa. [34]
En el músculo cardíaco en condiciones de estrés, la calpaína I escinde la TnT cardíaca, eliminando de manera restrictiva toda la región variable N-terminal. [35] [36] Esta modificación proteolítica de cTnT ocurre en el músculo cardíaco en isquemia-reperfusión aguda o sobrecarga de presión. [37]
La cTnT truncada restrictivamente N-terminal permanece funcional en los miofilamentos y conduce a una velocidad contráctil reducida del músculo ventricular, lo que extiende la fase de eyección rápida y da como resultado un aumento del volumen sistólico, especialmente bajo una poscarga aumentada. [37] Los estudios in vitro mostraron que la cTnT truncada N-terminal preservó la sensibilidad y la cooperatividad del calcio de los miofilamentos cardíacos en general, pero alteró las afinidades de unión de la TnT por las proteínas tropomiosina, TnI y TnC, [38] [39] y condujo a una leve disminución máxima de la ATPasa de miosina actividad y producción de fuerza de miofilamento, que forma la base de la disminución selectiva de la velocidad contráctil del músculo ventricular para aumentar el volumen sistólico sin un aumento significativo del gasto energético. [37]
Con la vida media relativamente corta de cTnT en cardiomiocitos (3-4 días), [40] la cTnT truncada N-terminal sería reemplazada por cTnT intacta recién sintetizada en varios días. Por lo tanto, este mecanismo proporciona una regulación postraduccional reversible para modular la función cardíaca en adaptación a condiciones de estrés.
Sitio de fosforilación | Quinasa | Función | Referencia | ||
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cTnT | ssTnT | fsTnT | |||
Ser 2 | C | C | PKC | Desconocido | [41] [42] [43] |
Thr 197 | norte | norte | PKC | Sin efecto funcional | [29] [44] |
Ser 201 | norte | norte | PKC | Sin efecto funcional | [29] [44] |
Thr 204 | norte | norte | PKC | Reduce la actividad de la miosina ATPasa, la producción de fuerza de miofilamento y la sensibilidad al Ca 2+ | [44] [45] [46] |
Thr 204 | norte | norte | CaMK II | Desconocido | [47] |
Thr 204 | norte | norte | PREGUNTE | Reducir la contractilidad de los cardiomiocitos. | [32] |
Thr 206 | PKC | Reduce la sensibilidad al Ca 2+ , la actividad de la actomiosina ATPasa y el desarrollo de tensión. | [29] | ||
Ser 208 | norte | norte | PKC | Reducir la actividad de la miosina ATPasa, alterar la sensibilidad del miofilamento Ca 2+ | [44] [46] [48] |
Ser 208 | norte | norte | PREGUNTE | Reducir la contractilidad de los cardiomiocitos. | [32] |
Thr 213 | C | C | PKC | Reduce la actividad de la miosina ATPasa, la producción de fuerza de miofilamento y la sensibilidad al Ca 2+ | [49] |
Thr 213 | C | C | Raf-1 | Desconocido | [50] |
Ser 285 | norte | C | PKC | Reduce la actividad de la miosina ATPasa, la producción de fuerza de miofilamento y la sensibilidad al Ca 2+ | [48] |
Ser 285 | norte | C | ROCA-II | Reduce el desarrollo de la fuerza de los miofilamentos, la actividad de la miosina ATPasa y la sensibilidad al Ca 2+ | [33] |
Thr 294 | norte | norte | PKC | Reduce la actividad de la miosina ATPasa, la producción de fuerza de miofilamento y la sensibilidad al Ca 2+ | [44] [45] [46] [48] |
Thr 294 | norte | norte | ROCA-II | Reduce el desarrollo de la fuerza de los miofilamentos, la actividad de la miosina ATPasa y la sensibilidad al Ca 2+ | [33] |
Se resumen los residuos en TnT cardíaco con regulaciones de fosforilación. Los números de residuos para la serina y treonina fosforilables son los de la TnT cardíaca humana con la primera metionina incluida. La fosforilación de la TnT cardíaca en estos residuos se compara con las contrapartes de la TnT rápida y la TnT lenta. C, conservado; N, no conservado. También se enumeran las quinasas responsables de cada fosforilación, efectos funcionales y referencias.
Mutaciones en miocardiopatías
Las mutaciones puntuales en el gen TNNT2 causan varios tipos de miocardiopatías, incluida la miocardiopatía hipertrófica (MCH), la miocardiopatía dilatada (DCM) y la miocardiopatía restrictiva (RCM). La siguiente tabla resume las mutaciones representativas de TNNT2 y los empalmes anormales encontrados en miocardiopatías humanas y animales.
Mutación | Diagnóstico | Referencia |
---|---|---|
Ile79Asn | HCM | [51] [52] [53] |
Arg92Gln | HCM | [51] [54] |
Intrón 16G1 → A (D14 y D28 + 7) | HCM | [51] |
Arg92Leu | HCM | [53] [55] |
Arg92Trp | HCM | [18] [56] [57] |
Arg94Leu | HCM | [53] [58] |
Arg94Cys | HCM | [59] |
ΔE96 | RCM | [60] [61] |
Ala104Val | HCM | [62] |
Phe110Ile | DCM | [63] [64] |
Arg130Cys | HCM | [sesenta y cinco] |
Arg131Trp | DCM | [66] [67] |
E136K | RCM | [68] |
Arg141Trp | DCM | [69] [70] |
DGlu160 | HCM | [71] |
Glu163Arg | HCM | [sesenta y cinco] |
Glu163Lys | HCM | [63] |
Ser179Phe | HCM | [72] |
Arg205Leu | DCM | [66] |
DLys210 | DCM | [73] [74] [75] |
Glu244Asp | HCM | [63] |
Asp270Asn | DCM | [73] |
Lys273Glu | DCM | [19] |
Arg278Cys | HCM | [63] [76] |
Los residuos de aminoácidos de las mutaciones se numeraron como en la TnT cardíaca humana con la primera metionina incluida. Las mutaciones de la TnT cardíaca que causaron miocardiopatías se encontraron principalmente en las regiones conservadas media y C-terminal.
Notas
Referencias
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enlaces externos
- Caracterización por espectrometría de masas de TNNT2 humano en COPaKB
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre la descripción general de la miocardiopatía hipertrófica familiar
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P45379 (Troponina T, músculo cardíaco) en el PDBe-KB .