El canal catiónico del potencial receptor transitorio, subfamilia A, miembro 1 , también conocido como potencial receptor transitorio anquirina 1 o TRPA1 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRPA1 (y en ratones y ratas por el gen Trpa1 ) . [5] [6]
TRPA1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TRPA1 , ANKTM1, FEPS, canal catiónico potencial del receptor transitorio subfamilia A miembro 1, FEPS1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604775 MGI : 3522699 HomoloGene : 7189 GeneCards : TRPA1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 8: 72,02 - 72,08 Mb | Crónicas 1: 14,87 - 14,92 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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TRPA1 es un canal iónico ubicado en la membrana plasmática de muchas células humanas y animales. Este canal iónico es más conocido como sensor de dolor, frío y picazón en humanos y otros mamíferos, así como como sensor de irritantes ambientales que dan lugar a otras respuestas protectoras (lágrimas, resistencia de las vías respiratorias y tos). [7] [8]
Función
TRPA1 es un miembro de la familia de canales potenciales de receptores transitorios . [6] TRPA1 contiene 14 repeticiones de anquirina N-terminal y se cree que funciona como un sensor de estrés mecánico y químico. [9] Una de las funciones específicas de estos estudios de proteínas implica un papel en la detección, integración e inicio de señales de dolor en el sistema nervioso periférico. [10] Puede activarse en sitios de lesión tisular o sitios de inflamación directamente por mediadores endógenos o indirectamente como un objetivo aguas abajo a través de la señalización de varios receptores acoplados a proteína G (GPCR) distintos, como la bradicinina.
Estudios recientes indican que el TRPA1 es activado por una serie de reactivos [7] [8] [11] ( isotiocianato de alilo , cinamaldehído , ácido farnesil tiosalicílico, formalina , peróxido de hidrógeno , 4-hidroxinonenal , acroleína y gases lacrimógenos [12] [13 ] [14] ) y compuestos no reactivos ( nicotina , [15] PF-4840154 [16] ) y, por lo tanto, se considera un " quimiosensor " en el cuerpo. [17] TRPA1 se coexpresa con TRPV1 en fibras C aferentes primarias nociceptivas en humanos. [18] Esta subpoblación de fibras C periféricas se considera importantes sensores de nocicepción en humanos y su activación en condiciones normales dará lugar a dolor . [19] De hecho, TRPA1 se considera un objetivo atractivo para el dolor . Los ratones knockout TRPA1 mostraron una atenuación casi completa de los comportamientos nocifensivos a la formalina, el gas lacrimógeno y otras sustancias químicas reactivas. [20] [21] Los antagonistas de TRPA1 son eficaces para bloquear las conductas de dolor inducidas por la inflamación ( adyuvante completo de Freund y formalina).
Aunque no está firmemente confirmado si la sensación de frío nocivo está mediada por TRPA1 in vivo, varios estudios recientes demostraron claramente la activación por frío de los canales de TRPA1 in vitro. [22] [23]
En los órganos loreal sensibles al calor de muchas serpientes, TRPA1 es responsable de la detección de radiación infrarroja . [24]
Estructura
En 2016, se utilizó microscopía crioelectrónica para obtener una estructura tridimensional de TRPA1. Este trabajo reveló que el canal se ensambla como un homotetrámero y posee varias características estructurales que apuntan a su compleja regulación por irritantes, segundos mensajeros citoplasmáticos (p. Ej., Calcio) , cofactores celulares (p. Ej., Aniones inorgánicos como polifosfatos ) y lípidos ( por ejemplo, PIP2 ). Más notablemente, el sitio de modificación covalente y activación de irritantes electrofílicos se localizó en una característica estructural terciaria en la cara intracelular proximal a la membrana del canal, que se ha denominado el `` nexo alostérico '', y que está compuesto por un elemento rico en cisteína. el dominio del enlazador y el dominio TRP del mismo nombre. [25] Investigaciones innovadoras que combinan microscopía crioelectrónica y electrofisiología aclararon más tarde el mecanismo molecular de cómo funciona el canal como un detector irritante de amplio espectro. Con respecto a los electrófilos , que activan el canal por modificación covalente de tres cisteínas en el nexo alostérico, se demostró que estas especies oxidativas reactivas actúan paso a paso para modificar dos residuos críticos de cisteína en el nexo alostérico. Tras la unión covalente, el nexo alostérico adopta un cambio conformacional que se propaga al poro del canal, dilatándolo para permitir la entrada de cationes y la posterior despolarización celular. Con respecto a la activación por el calcio segundo mensajero, la estructura del canal en complejo con el calcio localizó el sitio de unión para este ión y los estudios funcionales demostraron que este sitio controla los diferentes efectos del calcio en el canal, a saber, potenciación, desensibilización y funcionamiento del receptor . [26]
Significación clínica
En 2008, se observó que la cafeína suprime la actividad de TRPA1 humano, pero se encontró que los canales de TRPA1 de ratón expresados en neuronas sensoriales causan aversión a beber agua que contiene cafeína, lo que sugiere que los canales de TRPA1 median la percepción de cafeína. [27]
TRPA1 también se ha implicado en la irritación de las vías respiratorias [28] por el humo del cigarrillo, [29] productos de limpieza [14] y en la irritación de la piel que experimentan algunos fumadores que intentan dejar de fumar mediante el uso de terapias de reemplazo de nicotina como inhaladores, aerosoles o parches. [15] Se descubrió que una mutación sin sentido de TRPA1 es la causa de un síndrome de dolor episódico hereditario. Una familia de Colombia sufre de dolor debilitante en la parte superior del cuerpo que comienza en la infancia "que generalmente se desencadena por el ayuno o la fatiga (la enfermedad, el frío y el esfuerzo físico son factores contribuyentes). Una mutación de ganancia de función en el cuarto dominio transmembrana causa el canal es demasiado sensible a la activación farmacológica. [30]
Se ha demostrado que los metabolitos del paracetamol (acetaminofén) se unen a los receptores TRPA1, lo que puede desensibilizar los receptores de la misma forma que lo hace la capsaicina en la médula espinal de los ratones, provocando un efecto antinociceptivo. Esto se sugiere como el mecanismo antinociceptivo del paracetamol. [31]
Se ha demostrado que el oxalato, un metabolito de un fármaco anticanceroso, el oxaliplatino, inhibe la prolil hidroxilasa, que confiere a la TRPA1 humana insensible al frío una pseudo sensibilidad al frío (a través de la generación reactiva de oxígeno a partir de las mitocondrias). Esto puede causar un efecto secundario característico del oxaliplatino (neuropatía periférica aguda desencadenada por frío). [32]
La Unión del ligando
TRPA1 puede considerarse uno de los canales iónicos TRP más promiscuos, ya que parece ser activado por una gran cantidad de productos químicos nocivos que se encuentran en muchas plantas, alimentos, cosméticos y contaminantes. [33] [34]
La activación del canal iónico TRPA1 por el compuesto fenólico del aceite de oliva oleocantal parece ser responsable de la sensación picante o "picante" en la parte posterior de la garganta causada por el aceite de oliva . [35] [36]
Aunque se ha informado de varios agentes no electrofílicos como el timol y el mentol como agonistas de TRPA1, la mayoría de los activadores conocidos son sustancias químicas electrofílicas que se ha demostrado que activan el receptor TRPA1 mediante la formación de un enlace covalente reversible con residuos de cisteína presentes en el canal iónico . [37] [38] Otro ejemplo de un agente no electrofílico es el anestésico propofol , que se sabe que causa dolor al inyectarse en una vena, un efecto secundario atribuido a la activación de TRPV1 y TRPA1. [39] Para una amplia gama de agentes electrofílicos, la reactividad química en combinación con una lipofilia que permite la permeación de la membrana es crucial para el efecto agonista de TRPA1. A dibenzo [ b, f ] [1,4] oxazepina derivado sustituido por un éster metílico carboxílico en la posición 10 ha sido informado de que un agonista de TRPA1 potente (CE 50 = 0.13μM o pEC 50 = 6,90). [40] La pirimidina PF-4840154 es un potente activador no covalente de los canales TRPA1 humanos (EC 50 = 23 nM) y de rata (EC 50 = 97 nM). Este compuesto provoca la nocicepción en un modelo de ratón a través de la activación de TRPA1. Además, el PF-4840154 es superior al isotiocianato de alilo , el componente picante del aceite de mostaza, para fines de cribado. [16] Otros activadores de canal TRPA1 incluyen JT-010 y ASP-7663 , mientras que los bloqueadores de canal incluyen A-967079 , HC-030031 y AM-0902 .
Los eicosanoides formados en la vía ALOX12 (es decir, araquidonato-12-lipoxignasa) del metabolismo del ácido araquidónico , 12 S -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (es decir, 12 S -HpETE; ver 12-Hidroxieicosatetraenoico ácido ) y las hepoxilinas (Hx), HxA3 (es decir, 8 R / S -hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 9 E , 14 Z -ácido eicosatrienoico) y HxB3 (es decir, 10 R / S -hidroxi-11, 12-oxido-5 Z , 8 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico) (ver Hepoxilina # Percepción del dolor ) activan directamente TRPA1 y, por lo tanto, contribuyen a la hiperalgesia y las respuestas táctiles de alodinia de los ratones a la inflamación de la piel. En este modelo animal de percepción del dolor, las hepoxilinas que se liberan en la médula espinal activan directamente los receptores TRPA (y también TRPV1 ) para aumentar la percepción del dolor. [41] [42] [43] [44] La 12 S -HpETE, que es el precursor directo de HxA3 y HxB3 en la vía ALOX12, puede actuar solo después de convertirse en estas hepoxilinas. [43] El epóxido , 4,5-epoxi-8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico (4,5-EET) producido por el metabolismo del ácido araquidónico por cualquiera de varias enzimas del citocromo P450 (ver Ácido epoxieicosatrienoico ) Asimismo, activa directamente TRPA1 para amplificar la percepción del dolor. [43]
Los estudios con ratones, cobayas y tejidos humanos y en cobayas indican que otro metabolito del ácido araquidónico, la prostaglandina E2 , opera a través de su receptor acoplado a la proteína prostaglandina EP3 G para desencadenar respuestas de tos . Su mecanismo de acción no parece implicar la unión directa a TRPA1 sino más bien la activación indirecta y / o sensibilización de TRPA1 así como de los receptores TRPV1 . El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716 [45] ) se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos. [46] [47]
Más recientemente, se descubrió una toxina peptídica denominada toxina receptora de wasabi del escorpión de roca negro australiano ( Urodacus manicatus ); se demostró que se une a TRPA1 de forma no covalente en la misma región que los electrófilos y actúa como una toxina modificadora de entrada para el receptor, estabilizando el canal en una conformación abierta. [48]
Inhibición de TRPA1
Se han descubierto varios inhibidores de moléculas pequeñas (antagonistas) que se ha demostrado que bloquean la función de TRPA1. [49] A nivel celular, se han utilizado ensayos que miden la inhibición activada por agonistas de los flujos de calcio mediados por TRPA1 y ensayos electrofisiológicos para caracterizar la potencia, la especificidad de la especie y el mecanismo de inhibición. Si bien los primeros inhibidores, como HC-030031, eran de menor potencia (inhibición micromolar) y tenían una especificidad limitada de TRPA1, el descubrimiento más reciente de inhibidores muy potentes con constantes de inhibición nanomolar bajas, como A-967079 y ALGX-2542, así como la alta selectividad entre otros miembros de la superfamilia TRP y la falta de interacción con otros objetivos han proporcionado valiosos compuestos de herramientas y candidatos para el desarrollo de fármacos en el futuro. [49] [50] [51]
Resolvin D1 (RvD1) y RvD2 (ver resolvinas ) y maresina 1 son metabolitos del ácido graso omega 3 , ácido docosahexaenoico . Son miembros de la clase de metabolitos de mediadores pro-resolución especializados (SPM) que funcionan para resolver diversas reacciones inflamatorias y enfermedades en modelos animales y, se propone, en humanos. Estos SPM también amortiguan la percepción del dolor que surge de varias causas basadas en la inflamación en modelos animales. El mecanismo detrás de su efecto amortiguador del dolor implica la inhibición de TRPA1, probablemente (al menos en ciertos casos) por un efecto indirecto en el que activan otro receptor ubicado en neuronas o microglías o astrocitos cercanos . Se ha propuesto que los receptores CMKLR1 , GPR32 , FPR2 y NMDA son los receptores a través de los cuales los SPM pueden operar para regular a la baja los TRP y, por lo tanto, la percepción del dolor. [52] [53] [54] [55] [56]
Ejemplos de ligandos
Agonistas
- 4-oxo-2-nonenal
- Alicina
- Isotiocianato de alilo
- ASP-7663
- Cannabidiol
- Cannabicromeno
- Gingerol
- Icilina
- Poligodial
- Propofol
- Hepoxilinas A3 y B3
- 12 S -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico
- Ácido 4,5-epoxieicosatrienoico
- Cinamaldehído [57]
- PF-4840154
Modificadores de puerta
- Cera [48]
Antagonistas
- HC-030031
- GRC17536
- A-967079
- ALGX-2513
- ALGX-2541
- ALGX-2563
- ALGX-2561
- ALGX-2542 [49]
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enlaces externos
- TRPA1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .