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TRPC es una familia de canales catiónicos potenciales de receptores transitorios en animales.

Los canales TRPC forman la subfamilia de canales en humanos más estrechamente relacionados con los canales TRP de drosophila . Estructuralmente, los miembros de esta familia poseen varias características similares, que incluyen 3 o 4 repeticiones de anquirina cerca del extremo N-terminal y un motivo de caja TRP que contiene la secuencia EWKFAR invariante en el extremo C-terminal proximal. Estos canales son no selectivamente permeables a los cationes, con una prevalencia variable del calcio sobre el sodio entre los diferentes miembros. Muchas de las subunidades de canal TRPC pueden ensamblarse. [1] Los canales TRPC predominantes en el cerebro de los mamíferos son los TRPC 1,4 y 5 y están densamente expresados ​​en regiones cerebrales corticolímbicas, como el hipocampo , la corteza prefrontal.y tabique lateral. [2] [3] Estos 3 canales son activados por el agonista del receptor 1 de glutamato metabotrópico dihidroxifenilglicina . [2]

En general, los canales de TRPC se pueden activar mediante estimulación con fosfolipasa C , y algunos miembros también se activan con diacilglicerol . Existe al menos un informe de que TRPC1 también se activa al estirar la membrana y los canales de TRPC5 se activan mediante tiorredoxina reducida extracelular . [4]

Durante mucho tiempo se ha propuesto que los canales TRPC subyacen a los canales activados por liberación de calcio observados en muchos tipos de células. [5] Estos canales se abren debido al agotamiento de las reservas de calcio intracelular. Sin embargo, otras dos proteínas, moléculas de interacción estromal (STIM) y Orais, han sido implicadas más recientemente en este proceso. STIM1 y TRPC1 pueden ensamblarse, lo que complica la comprensión de este fenómeno. [1]

TRPC6 se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. [6]

Papel en las miocardiopatías

La investigación sobre el papel de los canales TRPC en las miocardiopatías aún está en progreso. Se observa una regulación positiva de los genes TRPC1 , TRPC3 y TRPC6 en estados de enfermedad cardíaca, incluida la formación de fibroblastos y la enfermedad cardiovascular . Se sospecha que los canales TRPC responden a una sobrecarga de estimulación hormonal y mecánica en la enfermedad cardiovascular, lo que contribuye a la remodelación patológica del corazón. [7]

Los canales TRPC1 son activados por receptores acoplados a la fosfolipasa C (PLC), estimulación mecánica y agotamiento de las reservas de calcio intracelular. Los canales TRPC1 se encuentran en cardiomiocitos , músculo liso y células endoteliales . [7] Tras la estimulación de estos canales en las enfermedades cardiovasculares, hay un aumento de la hipertensión y la hipertrofia cardíaca . [7]Los canales TRPC1 median la proliferación del músculo liso en presencia de estímulos patológicos que contribuyen a la hipertensión. Los ratones con hipertrofia miocárdica exhiben una mayor expresión de TRPC1. La deleción del gen TRPC1 en estos ratones dio como resultado una hipertrofia reducida tras la estimulación con estímulos hipertróficos, lo que infiere que TRPC1 tiene un papel en la progresión de la hipertrofia cardíaca. [7]

Los canales TRPC3 y TRPC6 se activan mediante estimulación PLC y producción de diacilglicerol (DAG). [7] Ambos tipos de canales de TRPC desempeñan un papel en la hipertrofia cardíaca y la enfermedad vascular como TRPC1. Además, TRPC3 está regulado al alza en las aurículas de pacientes con fibrilación auricular (FA). [8] TRPC3 regula la hipertrofia cardíaca inducida por angiotensina II que contribuye a la formación de fibroblastos . La acumulación de fibroblastos en el corazón puede manifestarse en FA. Los experimentos que bloquean TRPC3 muestran una disminución en la formación de fibroblastos y una menor susceptibilidad a la FA. [8]

Los canales TRPC1, TRPC3 y TRPC6 están involucrados en la hipertrofia cardíaca. El mecanismo de cómo los canales TRPC promueven la hipertrofia cardíaca es a través de la activación de la vía de la calcineurina y el factor nuclear del factor de transcripción descendente de las células T activadas (NFAT). [9]

El estrés patológico o los agonistas hipertróficos activarán los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y activarán PLC para formar DAG y trifosfato de inositol (IP3). [9] IP3 promueve la liberación de reservas internas de calcio y la entrada de calcio a través de TRPC. Cuando el calcio intracelular alcanza un umbral, activará la vía calcineurina / NFAT. DAG activa directamente la vía calcineurina / NFAT. [9] NFAT se transloca al núcleo e induce la transcripción génica de más genes TRPC. Esto crea un ciclo de retroalimentación positiva , que conduce a un estado de expresión génica hipertrófica y, por lo tanto, al crecimiento y remodelación cardíacos del corazón. [9]La participación del canal TRPC en vías de señalización bien estudiadas y la importancia en el impacto de los genes en las enfermedades humanas lo convierten en un objetivo potencial para la terapia con medicamentos . [10] Se ha demostrado que la TRPC potencia la inhibición en el circuito del bulbo olfatorio, proporcionando un mecanismo para mejorar las capacidades olfativas. [11]

Genes

  • TRPC1 , TRPC2 , TRPC3 , TRPC4 , TRPC5 , TRPC6 , TRPC7

Referencias

  1. ↑ a b Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA (2007). "Canales de cationes potenciales del receptor transitorio en la enfermedad". Physiol. Rev . 87 (1): 165–217. doi : 10.1152 / physrev.00021.2006 . PMID 17237345 .  
  2. ^ a b Fowler, MA; Sidiropoulou, K; Ozkan, ED; Phillips, CW; Cooper, DC (2007). "Expresión corticolímbica de canales TRPC4 y TRPC5 en el cerebro de roedores" . PLoS ONE . 2 (6): e573. doi : 10.1371 / journal.pone.0000573 . PMC 1892805 . PMID 17593972 .  
  3. ^ Fowler, M; Varnell, A; Dietrich, A .; Birnbaumer, L .; Cooper, DC. (2012). "Eliminación del gen trpc1 y los efectos sobre las respuestas de preferencia de lugar locomotoras y condicionadas a la cocaína" . Precedencias de la naturaleza . doi : 10.1038 / npre.2012.7153.1 .
  4. ^ SZ Xu; P. Sukumar; F. Zeng; et al. (2008). "Activación del canal TRPC por tiorredoxina extracelular" . Naturaleza . 451 (7174): 69–72. doi : 10.1038 / nature06414 . PMC 2645077 . PMID 18172497 .  
  5. ^ Boulay G, Brown DM, Qin N, et al. (Diciembre de 1999). "Modulación de la entrada de Ca (2+) por polipéptidos del receptor de inositol 1,4, 5-trifosfato (IP3R) que se unen al potencial de receptor transitorio (TRP): evidencia de las funciones de TRP e IP3R en el Ca (2+) activado por agotamiento de la reserva ) entrada " . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (26): 14955–60. doi : 10.1073 / pnas.96.26.14955 . PMC 24754 . PMID 10611319 .  
  6. ^ Lessard CB; MP Lussier; Cayouette S; Bourque G; Boulay G. (2005). "La sobreexpresión de presenilina2 y variantes de presenilina2 ligadas a la enfermedad de Alzheimer influye en la entrada de Ca2 + potenciada por TRPC6 en las células HEK293". Señal celular . 17 (4): 437–445. doi : 10.1016 / j.cellsig.2004.09.005 . PMID 15601622 . 
  7. ^ a b c d e Rowell, J .; Koitabashi, N .; Kass, D. (2010). "TRP-ing hasta el corazón y los vasos: potenciales receptores transitorios canónicos y enfermedad cardiovascular" . Revista de investigación traslacional cardiovascular . 3 (5): 516–524. doi : 10.1007 / s12265-010-9208-4 . PMC 3875464 . PMID 20652467 .  
  8. ^ a b Yue, Z .; Zhang, Y .; Xie, J .; Jiang, J .; Yue, L. (2013). "Canales de potencial receptor transitorio (TRP) y fibrosis cardíaca" . Temas de actualidad en química medicinal . 13 (3): 270–282. doi : 10.2174 / 1568026611313030005 . PMC 3874073 . PMID 23432060 .  
  9. ^ a b c d Bush, E .; Hood, D .; Papst, P .; et al. (2006). "Mecanismos de transducción de señales: los canales potenciales del receptor transitorio canónico promueven la hipertrofia de cardiomiocitos a través de la activación de la señalización de calcineurina" . La revista de química biológica . 281 (44): 33487–33496. doi : 10.1074 / jbc.M605536200 . PMID 16950785 . 
  10. ^ Moran, M .; McAlexander, M .; Biro, T .; Szallasi, A. (2011). "Canales potenciales de receptores transitorios como dianas terapéuticas". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 10 (8): 601–620. doi : 10.1038 / nrd3456 . PMID 21804597 . 
  11. ^ Smith, Richard (2009). "Acciones excitadoras de la activación del receptor de noradrenalina y glutamato metabotrópico en células granulares del bulbo olfatorio accesorio" . Revista de neurofisiología . 102 (2): 1103-1114. doi : 10.1152 / jn.91093.2008 . PMC 2724365 . PMID 19474170 .  

Enlaces externos

  • TRPC + Cation + Channels en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • "Canales de potencial del receptor transitorio" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
  • "Base de datos TRIP" . una base de datos curada manualmente de interacciones proteína-proteína para canales de TRP de mamíferos .