La transcriptasa inversa de la telomerasa (abreviada como TERT o hTERT en los seres humanos) es una subunidad catalítica de la enzima telomerasa que, junto con el componente de ARN de la telomerasa (TERC), constituye la unidad más importante del complejo de la telomerasa. [5] [6]
TERT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TERT , CMM9, DKCA2, DKCB4, EST2, PFBMFT1, TCS1, TP2, TRT, hEST2, hTRT, transcriptasa inversa de telomerasa, HTERT | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 187270 MGI : 1202709 HomoloGene : 31141 GeneCards : TERT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 1,25 - 1,3 Mb | Crónicas 13: 73,63 - 73,65 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Las telomerasas son parte de un subgrupo distinto de polimerasas dependientes de ARN. La telomerasa alarga los telómeros en las cadenas de ADN , lo que permite que las células senescentes que de otro modo se volverían postmitóticas y sufrirían apoptosis excedan el límite de Hayflick y se vuelvan potencialmente inmortales, como suele ser el caso de las células cancerosas. Para ser específico, TERT es responsable de catalizar la adición de nucleótidos en una secuencia TTAGGG a los extremos de los telómeros de un cromosoma . [7] Esta adición de secuencias de ADN repetitivas evita la degradación de los extremos cromosómicos después de múltiples rondas de replicación. [8]
La ausencia de hTERT (generalmente como resultado de una mutación cromosómica ) se asocia con el trastorno Cri du chat . [9] [10]
Función
La telomerasa es una ribonucleoproteína polimerasa que mantiene los extremos de los telómeros mediante la adición de la repetición de telómeros TTAGGG. La enzima consta de un componente proteico con actividad de transcriptasa inversa , codificado por este gen, y un componente de ARN que sirve como molde para la repetición del telómero. La expresión de la telomerasa juega un papel en la senescencia celular, ya que normalmente se reprime en las células somáticas posnatales , lo que resulta en un acortamiento progresivo de los telómeros. Los estudios en ratones sugieren que la telomerasa también participa en la reparación cromosómica, ya que la síntesis de novo de repeticiones de telómeros puede ocurrir en rupturas de doble hebra . Alternativamente, se han identificado variantes empalmadas que codifican diferentes isoformas de transcriptasa inversa de telomerasa; no se ha determinado la secuencia completa de algunas variantes. Se cree que el corte y empalme alternativo en este locus es un mecanismo de regulación de la actividad de la telomerasa. [11]
Regulación de hTERT
El gen hTERT, ubicado en el cromosoma 5, consta de 16 exones y 15 intrones que abarcan 35 kb. El promotor central de hTERT incluye 330 pares de bases corriente arriba del sitio de inicio de la traducción (AUG ya que es ARN usando las palabras "exones" e "intrones"), así como 37 pares de bases del exón 2 del gen hTERT. [12] [13] [14] El promotor hTERT es rico en GC y carece de cajas TATA y CAAT, pero contiene muchos sitios para varios factores de transcripción, lo que indica un alto nivel de regulación por múltiples factores en muchos contextos celulares. [12] Los factores de transcripción que pueden activar hTERT incluyen muchos oncogenes (genes que causan cáncer) como c-Myc , Sp1 , HIF-1 , AP2 y muchos más, mientras que muchos genes supresores del cáncer como p53 , WT1 y Menin producen factores que suprimen la actividad de hTERT. [14] [15] Otra forma de regulación positiva es a través de la desmetilación de histonas próximas a la región promotora , imitando la baja densidad de histonas trimetiladas que se observan en las células madre embrionarias . [16] Esto permite el reclutamiento de histona acetiltransferasa (HAT) para desenrollar la secuencia permitiendo la transcripción del gen. [15]
La deficiencia de telómeros a menudo está relacionada con el envejecimiento, los cánceres y las condiciones de disqueratosis congénita (DKC) y Cri du chat . Mientras tanto, la sobreexpresión de hTERT a menudo se asocia con cánceres y formación de tumores. [9] [17] [18] [19] La regulación de hTERT es extremadamente importante para el mantenimiento de las células madre y cancerosas y puede usarse de múltiples formas en el campo de la medicina regenerativa .
Células madre
hTERT en células madre
hTERT a menudo se regula al alza en las células que se dividen rápidamente, incluidas las células madre embrionarias y las células madre adultas . [18] Alarga los telómeros de las células madre , lo que, como consecuencia, aumenta la vida útil de las células madre al permitir la división indefinida sin acortar los telómeros. Por tanto, es responsable de las propiedades de autorrenovación de las células madre. Se encuentra que la telomerasa se dirige específicamente a los telómeros más cortos sobre los telómeros más largos, debido a varios mecanismos reguladores dentro de las células que reducen la afinidad de la telomerasa por los telómeros más largos. Esta afinidad preferencial mantiene un equilibrio dentro de la célula de modo que los telómeros tienen la longitud suficiente para su función y, al mismo tiempo, no contribuyen al alargamiento aberrante de los telómeros. [20]
La alta expresión de hTERT también se usa a menudo como un punto de referencia para el estado de pluripotencia y multipotencia de las células madre embrionarias y adultas. Se descubrió que la sobreexpresión de hTERT inmortaliza ciertos tipos de células e imparte diferentes propiedades interesantes a diferentes células madre. [14] [21]
Inmortalización
hTERT inmortaliza varias células normales en cultivo, otorgando así las propiedades de autorrenovación de las células madre a cultivos de células no madre. [14] [22] Hay varias formas en las que se puede lograr la inmortalización de células no madre, una de las cuales es mediante la introducción de hTERT en las células. Las células diferenciadas a menudo expresan hTERC y TP1, una proteína asociada a la telomerasa que ayuda a formar el ensamblaje de la telomerasa, pero no expresa hTERT. Por tanto, hTERT actúa como factor limitante de la actividad de la telomerasa en células diferenciadas. [14] [23] Sin embargo, con la sobreexpresión de hTERT, se puede formar telomerasa activa en células diferenciadas. Este método se ha utilizado para inmortalizar células derivadas del estroma y del epitelio prostático, que normalmente son difíciles de cultivar in vitro . La introducción de hTERT permite el cultivo in vitro de estas células y está disponible para posibles investigaciones futuras. La introducción de hTERT tiene una ventaja sobre el uso de proteína viral para la inmortalización en el sentido de que no implica la inactivación del gen supresor de tumores , lo que podría conducir a la formación de cáncer. [22]
Mejora de las propiedades de las células madre
La sobreexpresión de hTERT en células madre cambia las propiedades de las células. [21] [24] La sobreexpresión de hTERT aumenta las propiedades de las células madre de las células madre mesenquimales humanas . El perfil de expresión de las células madre mesenquimales converge hacia las células madre embrionarias, lo que sugiere que estas células pueden tener propiedades similares a las de las células madre embrionarias. Sin embargo, se ha observado que las células madre mesenquimales experimentan niveles reducidos de diferenciación espontánea . [21] Esto sugiere que la capacidad de diferenciación de las células madre adultas puede depender de las actividades de la telomerasa. Por lo tanto, la sobreexpresión de hTERT, que es similar al aumento de las actividades de la telomerasa, puede crear células madre adultas con una mayor capacidad de diferenciación y, por lo tanto, una mayor capacidad de tratamiento.
El aumento de las actividades de la telomerasa en las células madre produce diferentes efectos según la naturaleza intrínseca de los diferentes tipos de células madre. [18] Por lo tanto, no todas las células madre tendrán mayores propiedades de células madre. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que la telomerasa se puede regular al alza en las células de sangre del cordón umbilical CD34 + a través de la sobreexpresión de hTERT. Se mejoró la supervivencia de estas células madre, aunque no hubo un aumento en la cantidad de población que se duplicó. [24]
Significación clínica
La desregulación de la expresión de la telomerasa en las células somáticas puede estar involucrada en la oncogénesis . [11]
Los estudios de asociación del genoma completo sugieren que TERT es un gen de susceptibilidad para el desarrollo de muchos cánceres, [25] incluido el cáncer de pulmón. [26]
Papel en el cáncer
La actividad de la telomerasa está asociada con la cantidad de veces que una célula puede dividirse y juega un papel importante en la inmortalidad de las líneas celulares, como las células cancerosas . El complejo enzimático actúa mediante la adición de repeticiones teloméricas a los extremos del ADN cromosómico. Esto genera células cancerosas inmortales. [27] De hecho, existe una fuerte correlación entre la actividad de la telomerasa y los tumores malignos o líneas celulares cancerosas. [28] No todos los tipos de cáncer humano tienen una mayor actividad de la telomerasa. El 90% de los cánceres se caracterizan por una mayor actividad de la telomerasa. [28] El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer asociado con la telomerasa mejor caracterizado. [29] Hay una falta de actividad telomerasa sustancial en algunos tipos de células, como los fibroblastos humanos primarios , que se vuelven senescentes después de aproximadamente 30 a 50 duplicaciones de población. [28] También hay evidencia de que la actividad de la telomerasa aumenta en los tejidos, como las líneas de células germinales , que se renuevan por sí solas. Las células somáticas normales , por otro lado, no tienen actividad telomerasa detectable. [30] Dado que el componente catalítico de la telomerasa es su transcriptasa inversa, hTERT, y el componente de ARN hTERC, hTERT es un gen importante para investigar en términos de cáncer y tumorigénesis .
Se ha examinado el gen hTERT en busca de mutaciones y su asociación con el riesgo de contraer cáncer. Se han encontrado más de doscientas combinaciones de polimorfismos de hTERT y desarrollo de cáncer. [29] Hubo varios tipos diferentes de cáncer involucrados, y la fuerza de la correlación entre el polimorfismo y el cáncer en desarrollo varió de débil a fuerte. [29] También se ha investigado la regulación de hTERT para determinar los posibles mecanismos de activación de la telomerasa en las células cancerosas. Es importante destacar que las mutaciones en el promotor hTERT se identificaron por primera vez en el melanoma y, posteriormente, se ha demostrado que son las mutaciones no codificantes más comunes en el cáncer. [31] La glucógeno sintasa quinasa 3 ( GSK3 ) parece estar sobreexpresada en la mayoría de las células cancerosas. [27] GSK3 participa en la activación del promotor mediante el control de una red de factores de transcripción . [27] La leptina también participa en el aumento de la expresión de ARNm de hTERT a través del transductor de señal y la activación de la transcripción 3 ( STAT3 ), lo que propone un mecanismo para una mayor incidencia de cáncer en individuos obesos. [27] Hay varios otros mecanismos reguladores que están alterados o son aberrantes en las células cancerosas, incluida la vía de señalización Ras y otros reguladores transcripcionales. [27] La fosforilación también es un proceso clave de modificación postranscripcional que regula la expresión del ARNm y la localización celular. [27] Claramente, existen muchos mecanismos reguladores de activación y represión de la actividad de hTERT y telomerasa en la célula, lo que proporciona métodos de inmortalización en las células cancerosas.
Potencial terapéutico
Si el aumento de la actividad de la telomerasa está asociado con la malignidad , entonces los posibles tratamientos contra el cáncer podrían implicar la inhibición de su componente catalítico, hTERT, para reducir la actividad de la enzima y causar la muerte celular. Dado que las células somáticas normales no expresan TERT, la inhibición de la telomerasa en las células cancerosas puede causar senescencia y apoptosis sin afectar a las células humanas normales. [27] Se ha descubierto que los mutantes dominantes negativos de hTERT podrían reducir la actividad de la telomerasa dentro de la célula. [28] Esto condujo a la apoptosis y muerte celular en células con telómeros de longitud corta , un resultado prometedor para el tratamiento del cáncer. [28] Aunque las células con telómeros largos no experimentaron apoptosis, desarrollaron características mortales y sufrieron un acortamiento de los telómeros. [28] También se ha encontrado que la actividad de la telomerasa es inhibida por fitoquímicos como isoprenoides , genisteína , curcumina , etc. [27] Estos químicos juegan un papel en la inhibición de la vía mTOR a través de la regulación a la baja de la fosforilación. [27] La vía mTOR es muy importante en la regulación de la síntesis de proteínas e interactúa con la telomerasa para aumentar su expresión. [27] Se ha descubierto que otras sustancias químicas inhiben la actividad de la telomerasa y actualmente se están probando como posibles opciones de tratamiento clínico, como los análogos de nucleósidos , los derivados del ácido retinoico , los antibióticos quinolónicos y los derivados de la catequina . [30] También existen otros métodos basados en la genética molecular para inhibir la telomerasa, como la terapia antisentido y la interferencia de ARN . [30]
Se ha demostrado que los fragmentos de péptido hTERT inducen una reacción de células T citotóxicas contra células tumorales positivas para telomerasa in vitro . [32] La respuesta está mediada por células dendríticas , que pueden mostrar antígenos asociados a hTERT en receptores MHC de clase I y II después de la transducción adenoviral de un plásmido hTERT en células dendríticas, que median las respuestas de las células T. [33] Las células dendríticas pueden presentar antígenos asociados a la telomerasa incluso con cantidades indetectables de actividad de la telomerasa, siempre que esté presente el plásmido hTERT. [34] La inmunoterapia contra las células tumorales positivas a la telomerasa es un campo prometedor en la investigación del cáncer que ha demostrado ser eficaz en estudios in vitro y en modelos de ratón . [35]
Implicaciones médicas
células iPS
Las células madre pluripotentes inducidas ( células iPS) son células somáticas que se han reprogramado a un estado similar a una célula madre mediante la introducción de cuatro factores ( Oct3 / 4 , Sox2 , Klf4 y c-Myc ). [36] Las células iPS tienen la capacidad de autorrenovarse indefinidamente y contribuir a las tres capas germinales cuando se implantan en un blastocisto o se usan en la formación de teratomas . [36]
El desarrollo temprano de las líneas de células iPS no fue eficiente, ya que produjeron hasta un 5% de células somáticas reprogramadas con éxito en un estado similar a las células madre. [37] Mediante el uso de células somáticas inmortalizadas (células diferenciadas con la regulación positiva de hTERT ), la reprogramación de células iPS se multiplicó por veinte en comparación con la reprogramación con células mortales . [37]
La reactivación de hTERT, y posteriormente de la telomerasa , en células iPS humanas se ha utilizado como una indicación de pluripotencia y reprogramación a un estado similar a una célula ES (madre embrionaria) cuando se utilizan células mortales. [36] Las células reprogramadas que no expresan suficientes niveles de hTERT entran en un estado inactivo después de una serie de replicaciones dependiendo de la longitud de los telómeros mientras mantienen la capacidad de diferenciarse similar a la de las células madre. [37] La reactivación de la actividad de TERT se puede lograr utilizando solo tres de los cuatro factores de reprogramación descritos por Takahashi y Yamanaka: Para ser específicos, Oct3 / 4 , Sox2 y Klf4 son esenciales, mientras que c-Myc no lo es. [16] Sin embargo, este estudio se realizó con células que contenían niveles endógenos de c-Myc que pueden haber sido suficientes para la reprogramación.
La longitud de los telómeros en las células adultas sanas se alarga y adquiere características epigenéticas similares a las de las células madre embrionarias cuando se reprograman como células iPS. Algunas características epigenéticas de las células madre embrionarias incluyen una baja densidad de histonas trimetiladas H3K9 y H4K20 en los telómeros, así como una mayor cantidad detectable de transcritos de TERT y actividad proteica. [16] Sin la restauración de TERT y las proteínas telomerasas asociadas, la eficiencia de las células iPS se reduciría drásticamente. Las células iPS también perderían la capacidad de autorrenovarse y eventualmente envejecerían . [dieciséis]
Todos los pacientes con DKC ( disqueratosis congénita ) se caracterizan por el mantenimiento deficiente de los telómeros que conduce a problemas con la regeneración de las células madre . [17] Las células iPS derivadas de pacientes con DKC con una mutación heterocigótica en el gen TERT muestran una reducción del 50% en la actividad de la telomerasa en comparación con las células iPS de tipo salvaje . [38] Por el contrario, las mutaciones en el gen TERC (porción de ARN del complejo de telomerasa) pueden superarse mediante la regulación positiva debido a la reprogramación, siempre que el gen hTERT esté intacto y sea funcional. [39] Por último, las células iPS generadas con células DKC con un gen de disquerina mutado (DKC1) no pueden ensamblar el complejo hTERT / ARN y, por lo tanto, no tienen telomerasa funcional. [38]
La funcionalidad y eficiencia de una célula iPS reprogramada está determinada por la capacidad de la célula para reactivar el complejo de telomerasa y alargar sus telómeros permitiendo la autorrenovación. hTERT es un componente limitante importante del complejo de telomerasa y una deficiencia de hTERT intacta impide la actividad de la telomerasa, lo que hace que las células iPS sean una vía inadecuada hacia la terapia para los trastornos por deficiencia de telómeros. [38]
Terapia de andrógenos
Aunque el mecanismo no se comprende completamente, la exposición de células hematopoyéticas deficientes en TERT a andrógenos dio como resultado un nivel aumentado de actividad de TERT. [40] Las células con una mutación heterocigótica de TERT, como las de los pacientes con DKC (disqueratosis congénita) , que normalmente presentan niveles iniciales bajos de TERT, podrían restablecerse a niveles normales comparables a los de las células de control. Los niveles de ARNm de TERT también aumentan con la exposición a andrógenos. [40] La terapia con andrógenos puede convertirse en un método adecuado para tratar dolencias circulatorias como la degeneración de la médula ósea y el recuento sanguíneo bajo relacionado con DKC y otras afecciones deficientes en telomerasa. [40]
Envejecimiento
A medida que los organismos envejecen y las células proliferan, los telómeros se acortan con cada ronda de replicación. Las células restringidas a un linaje específico son capaces de dividirse solo un número determinado de veces, determinado por la longitud de los telómeros, antes de envejecer . [41] El agotamiento y destapamiento de los telómeros se ha relacionado con la degeneración, falla y fibrosis de los órganos debido a que los progenitores se vuelven inactivos e incapaces de diferenciarse . [20] [41] Utilizando un modelo de ratón deficiente en TERT in vivo , la reactivación del gen TERT en poblaciones inactivas en múltiples órganos reactivó la telomerasa y restauró la capacidad de las células para diferenciarse . [42] La reactivación de TERT regula negativamente las señales de daño del ADN asociadas con los puntos de control mitóticos celulares, lo que permite la proliferación y eliminación de un fenotipo degenerativo . [42] En otro estudio, la introducción del gen TERT en ratones sanos de un año utilizando un virus adenoasociado modificado generó un aumento del 24% en la esperanza de vida, sin ningún aumento del cáncer. [43]
Relación con el reloj epigenético
Paradójicamente, las variantes genéticas en el locus TERT, que están asociadas con una mayor longitud de los telómeros de los leucocitos, se asocian con tasas de envejecimiento epigenético más rápidas en la sangre según un biomarcador molecular del envejecimiento conocido como reloj epigenético . [44] De manera similar, la expresión de TERT humano no detuvo el envejecimiento epigenético en fibroblastos humanos. [44]
Terapia de genes
El gen hTERT se ha convertido en un foco principal para la terapia génica que involucra el cáncer debido a su expresión en células tumorales pero no en células adultas somáticas . [45] Un método consiste en prevenir la traducción del ARNm de hTERT mediante la introducción de ARNip , que son secuencias complementarias que se unen al ARNm evitando el procesamiento del gen después de la transcripción . [46] Este método no elimina por completo la actividad de la telomerasa , pero reduce la actividad de la telomerasa y los niveles de ARNm de hTERT observados en el citoplasma . [46] Se observaron tasas de éxito más altas in vitro cuando se combinó el uso de secuencias de hTERT antisentido con la introducción de un plásmido supresor de tumores por infección de adenovirus como PTEN . [47]
Otro método que se ha estudiado es la manipulación del promotor hTERT para inducir la apoptosis en células tumorales. Las secuencias de ADN plasmídico se pueden fabricar usando el promotor hTERT seguido de genes que codifican proteínas específicas. La proteína puede ser una toxina, un factor apoptótico o una proteína viral. Las toxinas como la toxina diftérica interfieren con los procesos celulares y eventualmente inducen la apoptosis. [45] Se pueden usar factores de muerte apoptóticos como FADD (proteína asociada a Fas con dominio de muerte) para forzar a las células que expresan hTERT a sufrir apoptosis. [48] Las proteínas virales, como la timidina quinasa viral, se pueden usar para el direccionamiento específico de un fármaco. [49] Al introducir un profármaco activado únicamente por la enzima viral, se puede lograr un direccionamiento específico de las células que expresan hTERT. [49] Al usar el promotor hTERT, solo las células que expresan hTERT se verán afectadas y esto permite la orientación específica de las células tumorales. [45] [48] [49]
Aparte de las terapias contra el cáncer, el gen hTERT se ha utilizado para promover el crecimiento de los folículos pilosos. [50] A continuación se muestra una animación esquemática para la terapia génica.
Interacciones
Se ha demostrado que la transcriptasa inversa de la telomerasa interactúa con:
- HSP90AA1 , [51] [52]
- Ku70 , [53]
- Ku80 , [53]
- MCRS1 , [54]
- Nucleolina , [55]
- PINX1 , [56] y
- YWHAQ . [57]
- PAWR [58]
Ver también
- telomerasa
- la transcriptasa inversa
Referencias
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enlaces externos
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- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre fibrosis pulmonar, familiar
- TERT + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .