La metilcitosina dioxigenasa 1 de translocación diez-once ( TET1 ) es un miembro de la familia de enzimas TET , en los seres humanos está codificada por el gen TET1. Su función, regulación y vías utilizables siguen siendo un tema de investigación actual, mientras que parece estar involucrado en la desmetilación del ADN y, por lo tanto, en la regulación de genes . [5] [6]
TET1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TET1 , CXXC6 , LCX, bA119F7.1, MLL-TET1-MLL, Tet metilcitosina dioxigenasa 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 607790 MGI : 1098693 HomoloGene : 12735 GeneCards : TET1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | 10: 68,56 - 68,69 Mb | 10: 62,8 - 62,91 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Descubrimiento
La TET1 se descubrió por primera vez en un paciente de 61 años con una variación rara de t (10; 11) (q22; q23) leucemia mieloide aguda (LMA) como una proteína de unión a dedos de zinc (específicamente en el dominio CXXC) que fusiona al gen MLL. [7] Otro estudio confirmó que esta proteína era un compañero de translocación de MLL en un paciente de 8 años con AML t (10; 11) (q22; q23) y llamó a la proteína Ten-Eleven Translocation 1. [8]
Función
TET1 cataliza la conversión de la base de ADN modificada 5-metilcitosina (5-mC) en 5-hidroximetilcitosina (5-hmC). [9] TET1 produce 5-hmC por oxidación de 5-mC en una forma dependiente de hierro y alfa-cetoglutarato . [10] Se ha propuesto la conversión de 5-mC en 5-hmC como el paso inicial de la desmetilación activa del ADN en mamíferos. [10] Además, la degradación de TET1 ha disminuido los niveles de 5-formilcitosina (5-fC) y 5-carboxilcitosina (5-caC) tanto en cultivos celulares como en ratones. [10]
Un sitio con una base de 5-hmC ya tiene una actividad transcripcional aumentada, un estado denominado "desmetilación funcional". Este estado es común en las neuronas posmitóticas . [11]
Aplicaciones
TET1 parece facilitar la reprogramación nuclear de células somáticas a células iPS . [12] [13]
La enzima también se utiliza como parte de la secuenciación de bisulfito asistida por TET (TAB-seq) para cuantificar los niveles de hidroximetilación en el genoma y para distinguir la 5-hidroximetilcitosina (5hmc) de la 5-metilcitosina (5mc) en una resolución de base única. La técnica fue desarrollada por Chuan He y rectifica la incapacidad de la secuenciación tradicional de bisulfito para descifrar entre las dos bases modificadas. En esta técnica, TET1 es responsable de la oxidación de 5mc permitiendo que se lea como timina después del tratamiento con bisulfito. Este no es el caso de 5hmc ya que está glucosilado en el paso inicial inhibiendo su oxidación por TET1.
Significación clínica
Los pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar han mostrado niveles aumentados de ARNm de TET1 y expresión de proteínas en el lóbulo parietal inferior , lo que indica que estas enfermedades pueden deberse a errores en la regulación de la expresión génica. [14]
Los tumores de colon, mama, próstata e hígado tienen niveles significativamente reducidos de TET1 en comparación con las células de colon sanas y las células de colon epitelial normal con niveles de TET1 degradados tienen mayores niveles de proliferación. [15] [16] [17] [18] Además, el aumento de los niveles de expresión de TET1 en las células de cáncer de colon disminuyó la proliferación celular tanto en cultivos celulares como en ratones a través de la desmetilación de los promotores de la vía de señalización WNT . [dieciséis]
Las líneas celulares de cáncer de mama con expresión de TET1 silenciada tienen mayores tasas de invasión y los cánceres de mama que se diseminan a los ganglios linfáticos se caracterizan por niveles más bajos de TET1. [19] Los niveles de TET1 podrían usarse para detectar metástasis del cáncer de mama. [19] Un inhibidor de la histona desacetilasa Tricostatina A aumentó los niveles de TET1 en los tejidos del cáncer de mama, pero fue un supresor de tumores menos eficaz en pacientes con baja expresión de TET1. [20] Las pacientes con cáncer de mama con niveles altos de TET1 tenían probabilidades de supervivencia significativamente más altas que las pacientes con niveles bajos de TET1. [18]
La degradación de TET1 en células de cáncer de pulmón EMT inducidas por hipoxia condujo a tasas y células de metástasis reducidas. [21] Las células sanas que se transforman en células cancerosas tienen niveles reducidos de TET1, pero la disminución de la expresión de TET1 no conduce a una malignidad . [22] Las células cancerosas que usaban la vía KRAS tenían un potencial invasivo reducido después de reintroducir TET1, de la misma forma que la degradación de KRAS aumentó los niveles de TET1. [23]
Referencias
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Otras lecturas
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