Thapsigargin es un inhibidor no competitivo del retículo sarco / endoplásmico Ca 2+ ATPasa ( SERCA ). [1] Estructuralmente, la tapsigargina se clasifica como guaianolida y se extrae de una planta, Thapsia garganica . [2] Es un promotor de tumores en células de mamíferos. [3]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (3 S , 3a R , 4 S , 6 S , 6a R , 7 S , 8 S , 9b S ) -3,3a-Dihidroxi-3,6,9-trimetil-2-oxo-2,3,3a, 4,5,6,6a, 7,8,9b-decahidroazuleno [4,5- b ] furan-4,6,7,8-tetrail 6-acetato 4-butanoato 8 - [(2 Z ) -2-metilbut -2-enoato] 7-octanoato | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.116.539 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 34 H 50 O 12 | |
Masa molar | 650,762 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
La tapsigargina aumenta la concentración de calcio citosólico (intracelular) al bloquear la capacidad de la célula para bombear calcio a las retículas sarcoplásmica y endoplásmica. El agotamiento de las reservas puede activar de forma secundaria los canales de calcio de la membrana plasmática , lo que permite la entrada de calcio en el citosol. El agotamiento de las reservas de calcio en el RE conduce al estrés del RE y a la activación de la respuesta de la proteína desplegada . [4] El estrés ER no resuelto puede conducir acumulativamente a la muerte celular. [5] [6]
El tratamiento con tapsigargina y la depleción de calcio ER resultante inhibe la autofagia independientemente de la respuesta de la UPR. [7] [8]
Thapsigargin es útil en la experimentación que examina los impactos del aumento de las concentraciones de calcio citosólico y el agotamiento del calcio ER.
Un estudio de la Universidad de Nottingham mostró resultados prometedores para su uso contra Covid-19 y otros coronavirus.
Biosíntesis
La biosíntesis completa de thapsigargin aún no se ha dilucidado. Una biosíntesis propuesta comienza con el pirofosfato de farnesilo . El primer paso está controlado por la enzima germacreno B sintasa . En el segundo paso, la posición C (8) se activa fácilmente para una oxidación alílica debido a la posición del doble enlace. El siguiente paso es la adición del resto aciloxi por una acetiltransferasa P450; que es una reacción bien conocida para la síntesis del diterpeno, taxol . En el tercer paso, el anillo de lactona está formado por una enzima del citocromo P450 usando NADP + . Con el grupo butiloxi en el C (8), la formación solo generará el anillo de 6,12- lactona . El cuarto paso es una epoxidación que inicia el último paso de la formación del guaianólido base. En el quinto paso, una enzima P450 cierra la estructura del guaianólido 5 + 7. El cierre del anillo es importante, porque procederá a través de 1,10 - epoxidación para retener el doble enlace 4,5 - necesario en la tapsigargina. No se sabe si las modificaciones secundarias del guaianólido ocurren antes o después de la formación de tapsigargina, pero deberán tenerse en cuenta al dilucidar la verdadera biosíntesis. También debe tenerse en cuenta que varias de estas enzimas son P450, por lo que es probable que el oxígeno y el NADPH sean cruciales para esta biosíntesis, así como otros cofactores como Mg 2+ y Mn 2+ . [9]
Investigar
Dado que la inhibición de SERCA es un mecanismo de acción que se ha utilizado para atacar tumores sólidos, la tapsigargina ha atraído el interés de la investigación. Un profármaco de tapsigargina , mipsagargina , se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del glioblastoma . [10] [11] [12] [13]
La actividad biológica también ha atraído la investigación sobre la síntesis de laboratorio de thapsigargin. Hasta la fecha, se han informado tres síntesis distintas: una de Steven V. Ley , [14] una de Phil Baran ., [15] y una de P. Andrew Evans . [dieciséis]
Los estudios preclínicos demostraron que otros efectos de la tapsigargina incluyen la supresión de la actividad de los receptores nicotínicos de acetilcolina en las neuronas del plexo submucoso del íleon de cobaya [17] y del ganglio cervical superior de rata . [18]
El trabajo en la Universidad de Nottingham indica su promesa como un antiviral de amplio espectro, con actividad contra el virus COVID-19 (SARS-CoV-2), un virus del resfriado común, el virus respiratorio sincitial (RSV) y el virus de la influenza A. [19]
Ver también
- EBC-46
Referencias
- ^ Rogers TB, Inesi G, Wade R, Lederer WJ (1995). "Uso de thapsigargin para estudiar la homeostasis de Ca2 + en células cardíacas". Biosci. Rep . 15 (5): 341–9. doi : 10.1007 / BF01788366 . PMID 8825036 . S2CID 29613387 .
- ^ Rasmussen U, Brøogger Christensen S, Sandberg F (1978). "Tapsigargina y tapsigargicina, dos nuevos liberadores de histamina de Thapsia garganica L.". Acta Pharm. Suec . 15 (2): 133–140. PMID 79299 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Hakii, H .; Fujiki, H .; Suganuma, M .; Nakayasu, M .; Tahira, T .; Sugimura, T .; Scheuer, PJ; Christensen, SB (1986). "Thapsigargin, un secretagogo de histamina, es un promotor de tumor de tipo no 12-O-tetradecanolphorbol-13-acetato (TPA) en la carcinogénesis de piel de ratón de dos etapas". Revista de investigación del cáncer y oncología clínica . 111 (3): 177–181. doi : 10.1007 / BF00389230 . PMID 2426275 . S2CID 19093742 .
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Otras lecturas
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- Ibaraki N (septiembre de 1997). "Un futuro más brillante para la cirugía de cataratas" . Nat. Med . 3 (9): 958–60. doi : 10.1038 / nm0997-958 . PMID 9288718 .