Las células tímicas nodrizas (TNC) son grandes células epiteliales que se encuentran en la corteza del timo y también en la unión cortico-medular. [1] Tienen su propio núcleo y se sabe que internalizan los timocitos a través de extensiones de la membrana plasmática. [1] [2] Las superficies celulares de las TNC y sus vacuolas citoplasmáticas expresan antígenos MHC Clase I y MHC Clase II . La interacción de estos antígenos con los timocitos en desarrollo determina si los timocitos se someten a una selección positiva o negativa. [2]
Estructura y función
Las células tímicas nodrizas (TNC) son una subpoblación de células epiteliales tímicas corticales (cTEC). [3] pH91, que es un anticuerpo monoclonal específico de TNC , que puede usarse para identificar TNC . [2] Las células nodrizas del timo expresan antígenos del MHC de clase I y II, [3] [4] y se encuentran en la unión cortico-medular además de la corteza del timo.
Las células nodrizas del timo en la unión cortico-medular expresan citoqueratina 5 (K5) y citoqueratina 8 (K8), mientras que las de la corteza expresan solo citoqueratina 8. [2] Hasta ahora no se han identificado las células nodrizas del timo que expresan solo citoqueratina 5 . Hendrix et. Alabama. encontraron en su estudio que una cuarta parte de las células nodrizas aisladas de ratones eran dobles positivas para K5 y K8, mientras que el resto de ellas eran positivas solo para K8. [2]
Las extensiones de la membrana plasmática de células de la enfermera tímicos forman una jaula estructura, que trampa (Hendrix et. Al., 2010) las células T positivas triples, αβTCR bajo CD4 + CD8 + dentro de los espacios formados por el enclavamiento de la membrana. Algunas de estas células T conservan su movilidad y maduran hasta la etapa de desarrollo de αβTCR alto CD69 + ; luego se liberan del complejo TNC. [2] Se ha descubierto que los timocitos encerrados permanecen intactos y retienen las actividades metabólicas y mitóticas a pesar de no tener contacto con el entorno extracelular. [5] [6]
Aunque inicialmente se pensó que estaban involucradas solo en la selección positiva, ahora se ha descubierto que las células nodrizas del timo también facilitan la selección negativa de timocitos. [7] [2] La selección negativa se refiere a la degradación de los timocitos, y se ha descubierto que ocurre con la ayuda de lisosomas . Los lisosomas están presentes cerca del núcleo en el citoplasma de las TNC. [7] Si los timocitos internalizados se seleccionan para selección negativa, las vacuolas que contienen timocitos se acercan al área con lisosomas y finalmente se fusionan con los lisosomas. Esto conduce a la degradación de las células T dentro de las vacuolas. [7] También se han encontrado macrófagos moviéndose activamente dentro y fuera de las vacuolas dentro de las TNC durante los momentos de alta actividad apoptótica, lo que sugiere su participación en la eliminación de linfocitos T seleccionados negativamente. [8]
Restricción de MHC dentro de las ETN
Si los timocitos se someten a una selección positiva o negativa se determina mediante la restricción de MHC , que se refiere a la interacción entre el αβTCR (receptor de células T αβ) de las células T y los antígenos del MHC en las células presentadoras de antígeno . [2] [9] [10]
Este papel de la restricción de MHC se observó en un estudio realizado por Martinez et. al en ratones transgénicos HY-TCR. Dado que HY es un antígeno específico masculino, se esperaría que los timocitos en desarrollo sufrieran degradación en los machos pero no en las hembras. Sin embargo, se encontró que tanto los hombres como las mujeres contenían ETN. [9] Además, se encontró que las TNC de ratones hembras contenían cinco veces más timocitos que los ratones machos, y menos del 4% de ellos eran apoptóticos en comparación con casi el 50% en los TNC machos. Además, se encontró que casi el 90% de todos los timocitos extraídos de las TNC femeninas eran dobles positivos ( CD4 + CD8 + ), mientras que no existía tal fenotipo dentro de las células tímicas masculinas nodrizas. Por tanto, dado que no todos los timocitos internalizados por las TNC pasaron por vías apoptóticas, esto se utilizó para concluir que las células nodrizas del timo están implicadas en el proceso de restricción del MHC. [9]
Se ha propuesto que la selección negativa ocurre cuando el αβTCR en las células T en desarrollo interactúa con el MHC presente en las células presentadoras de antígenos como las células dendríticas y los macrófagos con afinidades fuertes, que luego lleva a las células T por la vía apoptótica dentro de las TNC. De manera similar, las afinidades extremadamente débiles conducen a la muerte de los linfocitos T por negligencia. Sólo la interacción de afinidad intermedia entre el αβTCR de las células T y los antígenos del MHC en las TNC da como resultado una selección positiva. [2] [8] [11]
Captación de timocitos
Las células corticales del timo captan los primeros timocitos que migran desde la médula ósea al timo y forman los complejos timocitos-TNC. Se ha descubierto que la formación de proyecciones en forma de dedos facilita esta captación; lo que también requiere la participación de proteínas de membrana y citoesqueleto de TEC y timocitos. Otros jugadores que median en este proceso son ICAM-1 , que es una molécula de adhesión celular que se encuentra en la superficie de las vacuolas y las TNC, y otras glicoproteínas extracelulares como la fibronectina , la laminina y el colágeno tipo IV , que son producidas por las TNC. [3]
De manera similar, las vacuolas citoplasmáticas presentes en el citoplasma cerca de la red de membranas también facilitan la captación de timocitos que han sido seleccionados negativamente para sufrir apoptosis . [2]
Las moléculas como gal-3 (Galectin-3) y gal-1 (Galectin-1), por otro lado, producen efectos antagónicos. Inhiben la interacción timocitos / TEC y afectan el movimiento de los timocitos dentro y fuera de las TNC, en particular aumentando la liberación de timocitos de las TNC. [3]
Timocitos dentro de TNC
La incubación de TNC a 37 ° C en cultivo de tejidos libera timocitos (TNC-T) presentes en su interior. [12] [13] La incubación de TNC a 4 ° C o temperatura ambiente inhibe la liberación de TNC-T. La incubación de TNC a 37 ° C en presencia de azida sódica al 0,1% evita la liberación de TNC-T desde el interior, aunque las TNC-T sean viables. Esto sugiere que la actividad metabólica del complejo de timocitos epiteliales es esencial para la liberación de TNC-T.
TNC-T son funcionalmente maduros que los externos a TNC (ET). [12] [14] [15] A diferencia de la ET, las células TNC-T de ratón proliferan después de la estimulación con aloantígeno, [12] [13] [14] [15] mitógeno [13] y ayudan a las células B a producir anticuerpos [14] cuando se prueban en experimentos de cultivo de tejidos. Las células TNC-T de pollo exhiben una mayor reactividad injerto contra huésped que las células T de sangre periférica o las células ET cuando las TNC de una cepa de pollo se colocaron en la membrana coriallantoidea de huevo de otra cepa de pollo con diferente antígeno MHC. [15] Basado en la observación de que las TNC albergan una población funcionalmente madura de TNC-T [12] [13] [14] [15] y los estudios de microscopía electrónica que sugieren que las TNC están localizadas en las proximidades de los capilares sanguíneos tanto en la corteza como en la corteza región medular del timo, Vakharia y Mitchison han planteado la hipótesis de que las TNC-T son células emigrantes potenciales del timo. [13] [14]
Notas
- ^ a b Ritter, MA, CA Sauvage y SF Cotmore. "El microambiente del timo humano: identificación in vivo de células tímicas nodrizas y otras subpoblaciones antigénicamente distintas de células epiteliales". Immunology 44.3 (1981): 439.
- ^ a b c d e f g h i j Hendrix, Tonya M. et al. "Las células tímicas nodrizas exhiben un fenotipo progenitor epitelial y crean un espacio de membrana extracitoplasmático único para la selección de timocitos". Inmunología celular 261.2 (2010): 81–92. PMC. Web. 6 de febrero de 2017
- ^ a b c d Gameiro, Jacy, Patrícia Nagib y Liana Verinaud. "El microambiente del timo en la regulación de la diferenciación de timocitos". Adhesión y migración celular 4.3 (2010): 382-390.
- ^ Nakagawa, Yasushi et al. "Las células tímicas nodrizas proporcionan un microambiente para el reordenamiento del receptor secundario de células T en los timocitos corticales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América 109.50 (2012): 20572–20577. PMC. Web. 6 de febrero de 2017.
- ^ Wekerle, HARTMUT, UP Ketelsen y MARTIN Ernst. "Células tímicas nodrizas. Complejos de células linfoepiteliales en timos murinos: caracterización morfológica y serológica". Revista de Medicina Experimental 151.4 (1980): 925-944.
- ^ Ritter, MA, CA Sauvage y SF Cotmore. "El microambiente del timo humano: identificación in vivo de células tímicas nodrizas y otras subpoblaciones antigénicamente distintas de células epiteliales". Immunology 44.3 (1981): 439.
- ^ a b c Samms, Michael y col. "Degradación mediada por lisosomas de timocitos apoptóticos dentro de las células nodrizas del timo". Inmunología celular 197.2 (1999): 108-115.
- ↑ a b Reyes García, María Guadalupe y Fernando García Tamayo. "La importancia de las células nodrizas y las células reguladoras en el control de las respuestas de los linfocitos T". BioMed Research International 2013 (2012).
- ^ a b c Martínez, Marcia, et al. "Los complejos multicelulares de células nodrizas del timo en ratones transgénicos HY-TCR demuestran su asociación con la restricción del MHC". Biología y Medicina Experimental 232.6 (2007): 780-788.
- ^ Ohigashi, Izumi, Mina Kozai y Yousuke Takahama. "Desarrollo y potencial de desarrollo de las células epiteliales tímicas corticales". Revisiones inmunológicas 271.1 (2016): 10-22.
- ^ C Guyden, J. y col. "Las células nodrizas del timo participan en la internalización heterotípica y la selección del repertorio de timocitos inmaduros; su eliminación del timo de animales autoinmunes puede ser importante para la etiología de la enfermedad". Medicina molecular actual 15.9 (2015): 828-835.
- ^ a b c d Vakharia DD "Demostración de filamentos de queratina en células tímicas nodrizas (TNC) y alorreactividad de células TNC-T". Thymus 5.1 (1983): 43-52.
- ^ a b c d e Dilip Dwarkadas Vakharia. "Células tímicas nodrizas en el ratón". Tesis de doctorado, UCL, Reino Unido (1983): 1-205. https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.759963
- ^ a b c d e Vakharia DD, Mitchison NA. "Actividad de las células T colaboradoras demostrada por las células T nodrizas del timo (TNC-T)". Immunology 51.7 (1984): 269-273.
- ^ a b c d Penninger J, Hála K, Wick G. "Los linfocitos de células nodrizas intratímicas pueden inducir una reacción específica de injerto contra huésped". J Exp Med 172.2 (1990): 521-529.