A Thymocyte es una célula inmune presentes en el timo , antes de que se somete a transformación en una célula T . [1] Los timocitos se producen como células madre en la médula ósea y llegan al timo a través de la sangre . La timopoyesis describe el proceso que convierte a los timocitos en células T maduras según una selección negativa o positiva. Este proceso de selección es de vital importancia para dar forma a la población de timocitos en un grupo periférico de células T que son capaces de responder a patógenos extraños pero que permanecen tolerantes a los propios antígenos del cuerpo. La selección positiva selecciona células que pueden unirse al MHCmoléculas de clase I o II con al menos una afinidad débil. Esto elimina (mediante un proceso llamado "muerte por negligencia") aquellas células T que serían no funcionales debido a la incapacidad de unirse al MHC. La selección negativa destruye los timocitos con una alta afinidad por los péptidos propios o MHC. Esto elimina las células que dirigirían las respuestas inmunes hacia las autoproteínas en la periferia. La selección negativa no es 100% efectiva y algunas células T autorreactivas escapan y se liberan a la circulación. Existen mecanismos adicionales de tolerancia periférica para silenciar estas células, pero si fallan, puede surgir autoinmunidad .
Etapas de maduración
Los timocitos se clasifican en una serie de etapas de maduración distintas basadas en la expresión de marcadores de superficie celular. La primera etapa de timocitos es la etapa doble negativa (negativa tanto para CD4 como para CD8), que más recientemente se ha descrito mejor como Linaje negativo, y que se puede dividir en cuatro subestaciones. La siguiente etapa importante es la etapa doble positiva (positiva tanto para CD4 como para CD8). La etapa final de la maduración es la etapa positiva única (positiva para CD4 o CD8).
En ratones
Etapa | Definición de marcadores de superficie | Localización | Eventos significativos |
Doble negativo 1 o ETP (Progenitor del linaje T temprano) | Linaje- CD44 + CD25 - CD117 + | corteza | Proliferación, pérdida de potenciales B y mieloide |
Doble negativo 2 | Linaje-CD44 + CD25 + CD117 + | corteza | - |
Doble negativo 3 | Linaje-CD44-CD25 + | corteza | Reordenamiento de TCR-beta, selección de beta |
Doble negativo 4 | Linaje-CD44-CD25- | corteza | - |
Doble positivo | CD4 + CD8 + | corteza | Reordenamiento de TCR-alfa, selección positiva, selección negativa |
Positivo único | CD4 + CD8- o CD4-CD8 + | médula | Selección negativa |
Inhumanos
En los seres humanos, las células madre hematopoyéticas ( HSC ) circulantes CD34 + residen en la médula ósea. Producen precursores de linfocitos T, que siembran el timo (convirtiéndose así en timocitos) y se diferencian bajo la influencia de Notch y sus ligandos.
Los primeros timocitos doble negativos expresan (y pueden ser identificados por) CD2 , CD5 y CD7 . Aún durante la etapa doble negativa, la expresión de CD34 se detiene y se expresa CD1 . La expresión tanto de CD4 como de CD8 los hace doblemente positivos y maduran en células CD4 + o CD8 +. [2]
Eventos durante la maduración
tipo: | funcional (selección beta) | funcional (selección positiva) | autorreactivo (selección negativa) |
localización: | corteza | corteza | corteza / médula |
Para pasar el punto de control de la selección β, la cadena β del receptor de células T reordenada por el timocito debe conservar las propiedades estructurales que permitan que se presente en la superficie del timocito con pre-TCRα. Esto elimina los timocitos con defectos graves introducidos en el receptor de células T por reordenamiento de genes. | Para ser seleccionados positivamente , los timocitos tendrán que interactuar con varias moléculas de la superficie celular, MHC , para asegurar la reactividad y especificidad. [3] La selección positiva selecciona células con un receptor de células T capaz de unirse a moléculas de MHC de clase I o II con al menos una afinidad débil. Esto elimina (mediante un proceso llamado "muerte por negligencia") aquellas células T que serían no funcionales debido a la incapacidad de unirse al MHC. | La selección negativa es la inducción activa de apoptosis en timocitos con una alta afinidad por los péptidos propios o MHC. Esto elimina las células que dirigirían las respuestas inmunes hacia las autoproteínas en la periferia. La selección negativa no es 100% efectiva, algunas células T autorreactivas escapan a la censura tímica y se liberan a la circulación. Existen mecanismos adicionales de tolerancia activos en la periferia para silenciar estas células, como las células T reguladoras , por deleción y anergia . Si estos mecanismos de tolerancia periférica también fallan, puede surgir autoinmunidad . |
Asentamiento del timo
Los timocitos se derivan en última instancia de las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea [ver células madre hematopoyéticas , hematopoyesis ] que llegan al timo a través de la circulación. [4] Se cree que la cantidad de progenitores que ingresan al timo cada día es extremadamente pequeña. Por lo tanto, se desconoce qué progenitores colonizan el timo. Actualmente, se propone que los progenitores linfoides tempranos (ELP) sedimenten el timo y probablemente sean los precursores de al menos algunos timocitos. Los ELP son Lineage-CD44 + CD25-CD117 + y, por lo tanto, se parecen mucho a los ETP, los primeros progenitores en el timo. Los precursores ingresan al timo en la unión cortico-medular. Las moléculas que se sabe que son importantes para la entrada del timo incluyen P-selectina (CD62P) y los receptores de quimiocinas CCR7 y CCR9 . [5]
Después de la entrada del timo, los progenitores proliferan para generar la población ETP. A este paso le sigue la generación de timocitos DN2 que migran desde la unión cortico-medular hacia la cápsula del timo. Los timocitos DN3 se generan en la zona subcapsular.
Además de la proliferación, la diferenciación y el compromiso del linaje T ocurre dentro de la población de timocitos DN. El compromiso o pérdida de potenciales de linaje alternativo (como potenciales de linaje mieloide, B y NK) depende de la señalización de Notch y se completa en la etapa DN3. Tras el compromiso del linaje T, los timocitos DN3 se someten a una selección β. [6]
β-selección
La capacidad de las células T para reconocer antígenos extraños está mediada por el receptor de células T (TCR), que es una proteína de superficie capaz de reconocer secuencias de proteínas cortas ( péptidos ) que se presentan en el MHC . El propósito del desarrollo de timocitos es producir células T maduras con una gama diversa de receptores de células T funcionales, a través del proceso de reordenamiento del gen TCR.
A diferencia de la mayoría de los genes, que tienen una secuencia estable en cada célula que los expresa, el receptor de células T está formado por una serie de fragmentos de genes alternativos. Para crear un receptor de células T funcional, los timocitos doble negativos utilizan una serie de enzimas que interactúan con el ADN para recortar el ADN y unir fragmentos de genes separados. El resultado de este proceso es que cada receptor de células T tiene una secuencia diferente, debido a la diferente elección de los fragmentos de genes y los errores introducidos durante el proceso de corte y unión (consulte la sección sobre recombinación V (D) J para obtener más información sobre el reordenamiento de TCR) . La ventaja evolutiva de tener un gran número de receptores de células T únicos es que cada célula T es capaz de reconocer un péptido diferente, proporcionando una defensa contra patógenos que evolucionan rápidamente. [7]
El reordenamiento de TCR ocurre en dos pasos. Primero, la cadena TCRβ se reordena en la etapa DN3 del desarrollo de las células T. La cadena de TCRβ se empareja con el pre-Tα para generar el pre-TCR. La desventaja celular en el proceso de reordenamiento es que muchas de las combinaciones de los fragmentos del gen del receptor de células T no son funcionales. Para eliminar los timocitos que han producido un receptor de células T no funcional , solo las células que han reordenado con éxito la cadena beta para producir un pre-TCR funcional pueden desarrollarse más allá de la etapa DN3. Las células que no producen un pre-TCR funcional son eliminadas por apoptosis . Este proceso se conoce como el punto de control de selección beta. La selección beta exitosa requiere que se produzca TCRβ, que TCRβ sea capaz de emparejarse con pre-Tα para generar el pre-TCR, y que el pre-TCR pueda interactuar en la superficie celular con las proteínas de señalización de TCR.
En la etapa de selección β, de manera similar al TCR maduro, el pre-TCR también forma una sinapsis inmunológica. [8] Aunque la interacción entre el pre-TCR y el MHC unido a péptido no es esencial para el desarrollo de las células T, [9] [10] desempeña un papel fundamental en el fomento de la proliferación preferencial de células cuyo pre-TCR puede unirse al auto-MHC . [11] [12]
Después de la selección β, los timocitos generan células CD4 + CD8 + doble positivas, que luego experimentan un reordenamiento de TCRα, lo que da como resultado un TCR completamente ensamblado.
Selección positiva y compromiso de linaje
Los timocitos que pasan la selección β expresan un receptor de células T que es capaz de ensamblarse en la superficie. Sin embargo, muchos de estos receptores de células T seguirán siendo no funcionales debido a la incapacidad de unirse al MHC . La siguiente etapa importante del desarrollo de los timocitos es la selección positiva, para mantener solo aquellos timocitos que tienen un receptor de células T capaz de unirse al MHC. El receptor de células T requiere CD8 como correceptor para unirse al MHC de clase I y CD4 como correceptor para unirse al MHC de clase II. En esta etapa, los timocitos regulan positivamente tanto CD4 como CD8 , convirtiéndose en células dobles positivas.
Los timocitos doblemente positivos que tienen un receptor de células T capaz de unirse al MHC de clase I o clase II (incluso con una afinidad débil) reciben señalización a través del receptor de células T. [3] Los timocitos que tienen un receptor de células T incapaz de unirse al MHC de clase I o clase II sufren apoptosis . Algunos timocitos pueden rescatar la selección positiva fallida mediante la edición del receptor (reordenamiento del otro alelo del receptor de células T para producir un nuevo receptor de células T).
Los timocitos dobles positivos experimentan un compromiso de linaje, madurando en una célula T CD8 + (que reconoce MHC clase I) o una célula T CD4 + (que reconoce MHC clase II). El compromiso de linaje ocurre en la etapa tardía de la selección positiva y funciona mediante la regulación a la baja tanto de CD4 como de CD8 (reduciendo la señal del receptor de células T) y luego la regulación al alza de CD4 solamente. Los timocitos que comienzan a recibir señal nuevamente son los que reconocen el MHC de clase II y se convierten en células T CD4 +. Los timocitos que no comienzan a recibir señal nuevamente son aquellos que reconocen el MHC de clase I, y regulan negativamente CD4 y regulan positivamente CD8, para convertirse en células T CD8 +. Ambos tipos de timocitos se conocen como timocitos positivos únicos.
Selección negativa
El éxito en la selección positiva permite que el timocito experimente una serie de cambios de maduración durante la transición a una única célula T positiva. Las células T positivas individuales regulan positivamente el receptor de quimiocinas CCR7, lo que provoca la migración desde la corteza a la médula. En esta etapa, el proceso de maduración clave implica la selección negativa, la eliminación de timocitos autorreactivos.
La desventaja clave en un proceso de reordenamiento de genes para los receptores de células T es que, por casualidad, algunos arreglos de fragmentos de genes crearán un receptor de células T capaz de unirse a los auto-péptidos presentados en MHC de clase I o MHC de clase II. Si las células T que portan estos receptores de células T entraran en la periferia, serían capaces de activar una respuesta inmune contra sí mismas, lo que resultaría en autoinmunidad . La selección negativa es el proceso desarrollado para reducir este riesgo. Durante la selección negativa, todos los timocitos con una alta afinidad por unirse a los péptidos propios presentados en el MHC de clase I o clase II son inducidos a regular al alza BCL2L11 , una proteína que impulsa la apoptosis. Las células que no tienen una alta afinidad por los autoantígenos sobreviven a la selección negativa. En esta etapa, algunas células también se seleccionan para convertirse en células T reguladoras , generalmente células que tienen una afinidad intermedia por el péptido propio.
La selección negativa puede ocurrir en la etapa doble positiva en la corteza. Sin embargo, el repertorio de péptidos en la corteza se limita a los expresados por las células epiteliales, y las células dobles positivas son pobres para sufrir una selección negativa. Por lo tanto, el sitio más importante para la selección negativa es la médula, una vez que las células se encuentran en la etapa positiva única. Para eliminar los timocitos reactivos a los órganos periféricos, los factores de transcripción Aire y Fezf2 impulsan la expresión de múltiples antígenos periféricos, como la insulina, lo que resulta en la eliminación de células específicas para esos antígenos. [13] [14] Esto permite que los timocitos positivos individuales estén expuestos a un conjunto de autoantígenos más complejo que el presente en la corteza y, por lo tanto, elimina de manera más eficiente las células T que son autorreactivas.
Los timocitos positivos individuales permanecen en la médula durante 1 a 2 semanas, examinando los autoantígenos para probar la autorreactividad. Durante este tiempo, experimentan cambios de maduración finales y luego salen del timo usando S1P y CCR7. Al ingresar al torrente sanguíneo periférico , las células se consideran células T maduras y no timocitos.
La selección negativa no es 100% efectiva, algunas células T autorreactivas escapan a la censura tímica y se liberan a la circulación. Existen mecanismos adicionales de tolerancia periférica activos en la periferia para silenciar estas células, como las células T reguladoras , por deleción y anergia . Si estos mecanismos de tolerancia periférica también fallan, puede surgir autoinmunidad .
El trasplante de timo da como resultado que a las células T se les enseñe a evitar reaccionar con los antígenos del donante, y aún pueden reaccionar con muchos autoantígenos en el cuerpo. La enfermedad autoinmune es una complicación frecuente después del trasplante de timo, que se encuentra en el 42% de los sujetos más de 1 año después del trasplante. [15] Sin embargo, esto se explica en parte porque la indicación en sí, es decir, el síndrome de DiGeorge completo (ausencia de timo), aumenta el riesgo de enfermedad autoinmune. [dieciséis]
Cáncer
Los timocitos que adquieren mutaciones oncogénicas que permiten una proliferación incontrolada pueden convertirse en linfomas tímicos .
Linajes alternativos
Además de las células T αβ clásicas (cuyo desarrollo se describe anteriormente), se desarrollan varios otros linajes T en el timo, incluidas las células T γδ y las células T asesinas naturales (NKT). Además, otros linajes hematopoyéticos no T pueden desarrollarse en el timo, incluidos los linfocitos B (células B) y los linfocitos asesinos naturales (células NK). [17] [18] ), células mieloides y células dendríticas. Sin embargo, el timo no es una fuente de desarrollo B, NKC o mieloide (esta afirmación no es cierta para todas las células B o NKC). El desarrollo de estas células en el timo refleja la naturaleza multipotente de los progenitores hematopoyéticos que siembran el timo. También se pueden encontrar células B maduras y otras APC en la médula que contribuyen a los procesos de selección negativos. [19]
Referencias
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