Moléculas de MHC de clase II son una clase de complejo principal de histocompatibilidad moléculas (MHC) que normalmente se encuentran sólo en células presentadoras de antígenos profesionales tales como células dendríticas , los fagocitos mononucleares , algunas células endoteliales , tímicos células epiteliales, y células B . Estas células son importantes para iniciar las respuestas inmunitarias .
MHC Clase II | |
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Identificadores | |
Símbolo | MHC Clase II |
Membranome | 63 |
Los antígenos presentados por los péptidos de clase II se derivan de proteínas extracelulares (no citosólicas como en el MHC de clase I ).
La carga de una molécula de MHC de clase II se produce por fagocitosis ; las proteínas extracelulares se endocitosan , se digieren en lisosomas y los fragmentos de péptidos epitópicos resultantes se cargan en moléculas de MHC de clase II antes de su migración a la superficie celular .
En los seres humanos, el complejo proteico del MHC de clase II está codificado por el complejo génico del antígeno leucocitario humano (HLA) . Los HLA correspondientes a la clase II de MHC son HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ y HLA-DR .
Las mutaciones en el complejo del gen HLA pueden conducir al síndrome de linfocitos desnudos (BLS), que es un tipo de deficiencia de MHC de clase II.
Estructura
Al igual que las moléculas de MHC de clase I , las moléculas de clase II también son heterodímeros , pero en este caso consisten en dos péptidos homogéneos, una cadena α y una β, ambos codificados en el MHC. [1] La subdesignación α1, α2, etc. se refiere a dominios separados dentro del gen HLA ; cada dominio normalmente está codificado por un exón diferente dentro del gen, y algunos genes tienen dominios adicionales que codifican secuencias líder, secuencias transmembrana, etc. Estas moléculas tienen tanto regiones extracelulares como una secuencia transmembrana y una cola citoplásmica. Las regiones α1 y β1 de las cadenas se unen para formar un dominio de unión al péptido distal a la membrana, mientras que las regiones α2 y β2, las partes extracelulares restantes de las cadenas, forman un dominio similar a una inmunoglobulina proximal a la membrana. El surco de unión al antígeno, donde se une el antígeno o péptido, está formado por dos paredes de hélice α y una lámina β. [2]
Debido a que el surco de unión al antígeno de las moléculas del MHC de clase II está abierto en ambos extremos mientras que el surco correspondiente en las moléculas de clase I está cerrado en cada extremo, los antígenos presentados por las moléculas del MHC de clase II son más largos, generalmente entre 15 y 24 residuos de aminoácidos de largo. .
Expresión
Estas moléculas se expresan constitutivamente en células presentadoras de antígenos inmunes profesionales, pero también pueden ser inducidas en otras células por el interferón γ . [3] Se expresan en las células epiteliales del timo y en las APC de la periferia. La expresión de MHC de clase II está estrechamente regulada en las APC por CIITA , que es el transactivador de MHC de clase II. CIITA se expresa únicamente en APC profesionales; sin embargo, las APC no profesionales también pueden regular la actividad de CIITA y la expresión de MHC II. Como se mencionó, el interferón-y (IFN-y) desencadena la expresión de CIITA y también es responsable de convertir los monocitos que son células negativas para MHC de clase II en APC funcionales que expresan MHC de clase II en sus superficies. [4]
El MHC de clase II también se expresa en células linfoides innatas del grupo 3 .
Importancia
Tener moléculas de MHC de clase II presentes en péptidos adecuados que se unan de manera estable es esencial para la función inmunológica general.
[5] Debido a que el MHC de clase II está cargado de proteínas extracelulares, se ocupa principalmente de la presentación de patógenos extracelulares (por ejemplo, bacterias que pueden estar infectando una herida o la sangre). Las moléculas de clase II interactúan principalmente con las células inmunitarias, como la célula T colaboradora (CD4 +). El péptido presentado regula cómo responden las células T a una infección. [5] La unión estable del péptido es esencial para prevenir el desprendimiento y la degradación de un péptido, lo que podría ocurrir sin una unión segura a la molécula del MHC. [5] Esto evitaría el reconocimiento de células T del antígeno, el reclutamiento de células T y una respuesta inmune adecuada. [5] El desencadena la respuesta inmune apropiada puede incluir localizada la inflamación y la hinchazón debido al reclutamiento de fagocitos o puede conducir a una respuesta inmune de anticuerpos con toda su fuerza debido a la activación de células B .
Síntesis
Durante la síntesis de MHC de clase II en el retículo endoplásmico, las cadenas α y β se producen y forman complejos con un polipéptido especial conocido como cadena invariante . La proteína naciente MHC de clase II en el RE rugoso tiene su hendidura de unión a péptidos bloqueada por la cadena invariante (Ii; un trímero) para evitar que se una a péptidos celulares o péptidos de la vía endógena (como los que se cargarían en la clase Yo MHC).
La cadena invariante también facilita la exportación de MHC de clase II desde el RE al golgi, seguida de la fusión con un endosoma tardío que contiene proteínas degradadas endocitosadas. La cadena invariante luego se descompone en etapas por proteasas llamadas catepsinas , dejando solo un pequeño fragmento conocido como CLIP que mantiene el bloqueo de la hendidura de unión del péptido en la molécula MHC. Una estructura similar al MHC de clase II, HLA-DM , facilita la eliminación de CLIP y permite la unión de péptidos con mayor afinidad. El MHC de clase II estable se presenta luego en la superficie celular.
Reciclaje de complejos MHC clase II
Después de que los complejos de MHC de clase II se sintetizan y presentan en las APC, no pueden expresarse en la superficie celular de forma indefinida, debido a la internalización de la membrana plasmática por las APC. En algunas células, los antígenos se unen a moléculas de MHC de clase II recicladas mientras se encuentran en los endosomas tempranos , mientras que otras células, como las células dendríticas, internalizan los antígenos a través de la endocitosis mediada por receptores y crean moléculas de MHC de clase II más péptidos en el compartimento de procesamiento del antígeno endosómico-lisosómico. que es independiente de la síntesis de nuevos complejos MHC de clase II. Estos sugieren que después de que se internaliza el antígeno, los complejos de MHC de clase II ya existentes en células dendríticas maduras pueden reciclarse y desarrollarse en nuevas moléculas de MHC de clase II más péptido. [4]
Presentación y procesamiento de antígenos
A diferencia de MHC I, MHC II está destinado a presentar patógenos extracelulares en lugar de intracelulares. Además, el primer paso es adquirir patógenos a través de la fagocitosis. Luego, el patógeno se descompone en un lisosoma y luego se adquiere un componente deseado y se carga en una molécula de MHC II. La molécula de MHC II luego viaja a la superficie para presentar el antígeno a una célula T colaboradora. Células T auxiliares activas MHC II que ayudan a liberar citocinas y otras cosas que ayudarán a inducir otras células que ayudan a combatir los patógenos fuera de las células.
Genes
Alfa | Beta | |
HLA-DM | HLA-DMA | HLA-DMB |
HLA-DO | HLA-DOA | HLA-DOB |
HLA-DP | HLA-DPA1 | HLA-DPB1 |
HLA-DQ | HLA-DQA1 , HLA-DQA2 | HLA-DQB1 , HLA-DQB2 |
HLA-DR | HLA-DRA | HLA-DRB1 , HLA-DRB3 , HLA-DRB4 , HLA-DRB5 |
Vías que controlan la presentación del antígeno del MHC de clase II
Ruta: PSD4 – ARL14 / ARF7 – MYO1E
Moléculas involucradas
Varias moléculas están involucradas en esta vía. [6]
- PIK3R2 [7] y PIP5K1A [8] son dos quinasas que crean sustratos para PSD4.
- PSD4 [9] [10] ( P leckstrin y S ec7 D omain que contiene 4 ) es un GEF ( G uanine nucleótidos E xchange F actor) que las cargas ARL14 / ARF7 con GTP.
- ARL14 / ARF7 [11] es una proteína GTPasa pequeña que se expresa selectivamente en las células inmunes. Esta proteína se localiza dentro de los compartimentos MHC-II en células dendríticas inmaduras .
- ARF7EP [12] es un efector de ARL14 / ARF7 que interactúa con MYO1E .
- MYO1E [13] es una proteína que controla los compartimentos del MHC-II con un mecanismo basado en actina.
Ruta
PIK3R2 y PIP5K1A son dos quinasas que fosforilan el fosfatidilinositol (PIP) proporcionando a PSD4 sustratos para su capacidad de carga de GTP. PSD4 como factor de intercambio de guanina , carga ARL14 / ARF7 con GTP. Posteriormente, ARF7EP interactúa con MYO1E que se une a las miofibras de actina . En conjunto, este complejo contribuye a mantener vesículas cargadas de MHC-II dentro de la célula dendrítica inmadura , impidiendo su translocación a la membrana celular.
Síndrome de linfocitos desnudos
Un tipo de deficiencia de MHC de clase II, también llamado síndrome de linfocitos desnudos, se debe a mutaciones en los genes que codifican los factores de transcripción que regulan la expresión de los genes de MHC de clase II. [14] Da como resultado el agotamiento de las células T CD4 y algunos isotipos de inmunoglobulina, aunque existen niveles normales tanto de células CD8 como de células B presentes. Las moléculas deficientes de MHC de clase II son incapaces de presentar antígenos a las células T y activar adecuadamente las células T. Entonces, las células T son incapaces de proliferar y secretan citocinas que normalmente participan en la respuesta inmune. Las moléculas deficientes del MHC de clase II no solo afectan la activación y proliferación de las células T, sino también el resto de la cascada de respuesta inmune que incluye las células B. Por lo tanto, con esta disminución en el número de células T, las células T no pueden interactuar y activar las células B. Normalmente, cuando las células B se activan, se dividen, proliferan y se diferencian, lo que incluye la diferenciación de estas células en células plasmáticas que son las encargadas de producir anticuerpos. [15] Sin embargo, cuando hay una deficiencia en las moléculas del MHC de clase II, las células B no se activan y no pueden diferenciarse en células plasmáticas, lo que hace que sean deficientes en anticuerpos que no pueden funcionar como se espera. La única forma actual de tratamiento es un trasplante de médula ósea; sin embargo, ni siquiera esto cura la enfermedad y la mayoría de los pacientes no sobreviven a los diez años. [dieciséis]
MHC clase II y diabetes tipo I
Genes MHC de clase y II moléculas están relacionados con una multitud de diferentes enfermedades, uno de los cuales es la diabetes de tipo I . Los genes HLA de clase II son los genes más importantes asociados con el riesgo de heredar la diabetes tipo I, y representan alrededor del 40-50% de la heredabilidad . Los alelos de estos genes que afectan la unión de péptidos a las moléculas del MHC de clase II parecen tener un mayor impacto en el riesgo de diabetes tipo I. Se han identificado polimorfismos de alelos específicos para aumentar el riesgo (como DRB1 y DQB1). Otros se han asociado con una resistencia a la enfermedad. [17]
Ver también
- Presentación cruzada
- Síndrome de linfocitos desnudos
Referencias
- ^ "Histocompatibilidad" . Archivado desde el original el 26 de diciembre de 2008 . Consultado el 21 de enero de 2009 .
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- ^ PSD4 pleckstrin y dominio Sec7 que contienen 4 [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI
- ^ Prigent M, Dubois T, Raposo G, Derrien V, Tenza D, Rossé C, Camonis J, Chavrier P (diciembre de 2003). "ARF6 controla el reciclaje post-endocítico a través de su efector complejo de exocistos aguas abajo" . The Journal of Cell Biology . 163 (5): 1111–21. doi : 10.1083 / jcb.200305029 . PMC 2173613 . PMID 14662749 .
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- ^ Xie Z, Chang C, Zhou Z (octubre de 2014). "Mecanismos moleculares en la diabetes tipo 1 autoinmune: una revisión crítica". Revisiones clínicas en alergia e inmunología . 47 (2): 174–92. doi : 10.1007 / s12016-014-8422-2 . PMID 24752371 .
enlaces externos
- Histocompatibilidad + Antígenos + Clase + II en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- MHC + Class + II + Genes en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .