Tsix es un gen de ARN no codificante que es antisentido para el ARN de Xist . Tsix une Xist durante inactivación del cromosoma X . El nombre Tsix proviene del reverso de Xist, que significa transcripción específica X-inactiva. [3]
TSIX |
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Identificadores |
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Alias | TSIX , LINC00013, NCRNA00013, XIST-AS, XIST-AS1, XISTAS, Tsix, transcripción TSIX, ARN antisentido XIST |
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Identificaciones externas | OMIM : 300181 GeneCards : TSIX |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma X (humano) [1] |
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| Banda | Xq13.2 | Comienzo | 73.792.205 pb [1] |
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Final | 73.829.231 pb [1] |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Chr X: 73,79 - 73,83 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | n / A |
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Wikidata |
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Diagrama de flujo simplificado del papel de Tsix en la función del gen Xist
Los mamíferos hembras tienen dos cromosomas X y los hombres tienen un X y un cromosoma Y . El cromosoma X tiene muchos genes activos. Esto conduce a problemas de compensación de la dosis : los dos cromosomas X en la hembra crearán el doble de productos genéticos que el X en el macho. Para mitigar esto, uno de los cromosomas X se inactiva en las mujeres, de modo que cada sexo solo tiene un conjunto de genes del cromosoma X. El cromosoma X inactivo en las células de las mujeres es visible como un cuerpo de Barr bajo el microscopio. Los hombres no tienen cuerpos de Barr, ya que solo tienen un cromosoma X. [3]
Xist solo se expresa a partir del futuro cromosoma X inactivo en las mujeres y es capaz de "recubrir" el cromosoma del que se produjo. Muchas copias de Xist RNA se unen al futuro cromosoma X inactivado. Tsix evita la acumulación de Xist en el futuro cromosoma X femenino activo para mantener el estado eucromatínico activo del cromosoma elegido. [3] [4]
En el linaje extraembrionario de ratones y algunos otros mamíferos, todas las hembras tienen dos cromosomas X. Sin embargo, durante el desarrollo embrionario, un cromosoma X se desactiva, mientras que el otro cromosoma X se deja intacto, en un proceso llamado inactivación X impresa . Xist inactiva un cromosoma X al azar en ratones hembras al condensar la cromatina , a través de la metilación de histonas, entre otros mecanismos que se están estudiando actualmente. Esta inactivación ocurre al azar en cada célula individual, lo que permite inactivar un cromosoma X diferente en cada célula. Por lo tanto, las hembras de mamíferos se denominan mosaicos genéticos, por tener dos cromosomas X diferentes expresados en todo su cuerpo. Tsix se une al ARN Xist complementario y lo vuelve no funcional. Después de atarlo, Xist se inactiva a través de la cortadora . [4] Por lo tanto, Xist no condensa la cromatina en el otro cromosoma X, dejándolo permanecer activo. Esto no ocurre en el otro cromosoma y Xist procede a inactivar ese cromosoma. [5] Tsix también funciona para silenciar la transcripción de Xist a través de la regulación epigenética . [4]
Tsix y Xist regulan la producción de proteína del cromosoma X en ratones hembra para prevenir la mortalidad embrionaria temprana. [6] La inactivación de X permite la misma dosis de genes ligados al X tanto para hombres como para mujeres al inactivar el cromosoma X adicional en las mujeres. [7] La mutación del gen Tsix materno puede causar una acumulación excesiva de Xist en ambos cromosomas X, silenciando tanto los cromosomas X en las mujeres como el cromosoma X único en los hombres. Esto puede provocar una mortalidad temprana. Sin embargo, si el alelo paterno Tsix está activo, puede rescatar embriones femeninos de la acumulación excesiva de Xist. [8]
Cuando un alelo de Tsix en ratones es nulo, la inactivación se inclina hacia el cromosoma X mutante. Esto se debe a una acumulación de Xist que Tsix no contrarresta y hace que el cromosoma mutante se inactive. Cuando ambos alelos de Tsix son nulos ( mutante homocigoto ), los resultados son baja fertilidad, menor proporción de nacimientos de mujeres y una reversión a la inactivación aleatoria de X en lugar de la impronta genética . [9]
En desarrollo, la inactivación del cromosoma X es parte de la diferenciación celular . Esto se logra mediante la función Xist normal. Para conferir pluripotencia en una célula madre embrionaria, los factores inhiben la transcripción de Xist. Estos factores también regulan positivamente la transcripción de Tsix, que sirve para inhibir aún más a Xist. Entonces, esta célula puede permanecer pluripotente ya que no se logra la inactivación de X. [10]
El marcador Rex1 , así como otros miembros de la red de pluripotencia , se reclutan en el promotor Tsix y se produce el alargamiento de la transcripción de Tsix. [10] Junto con Tsix y otras proteínas, se ha demostrado que el factor PRDM14 es necesario para el retorno a la pluripotencia. Con la ayuda de Tsix, PRDM14 puede asociarse con Xist y eliminar la inactivación de un cromosoma X. [11]
La inactivación del cromosoma X es aleatoria en las mujeres humanas y no se produce la impronta. La deleción de una isla CpG , un sitio involucrado en la regulación epigenética, en el gen Tsix humano evita que Tsix imprima en los cromosomas X. En cambio, el cromosoma Tsix humano se coexpresa con el gen Xist humano en el cromosoma X inactivado, lo que indica que no juega un papel importante en la inactivación aleatoria del cromosoma X. [12] Un autosoma puede ser un candidato más probable para regular este proceso en humanos. La presencia de Tsix en humanos puede ser un vestigio evolutivo, una secuencia que ya no tiene función en humanos. Alternativamente, puede ser necesario estudiar las células más cercanas a la etapa de inactivación de X en lugar de las células más viejas para localizar con precisión la expresión y función de Tsix. [5]