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La coloración de los gatos carey y calicó es una manifestación visible de la inactivación de X. Los alelos negro y naranja de un gen de coloración del pelaje residen en el cromosoma X. Para cualquier parche de pelaje, la inactivación de un cromosoma X que lleva un alelo da como resultado el color del pelaje del otro alelo activo.
El proceso y los posibles resultados de la inactivación aleatoria del cromosoma X en células embrionarias humanas femeninas que experimentan mitosis .
1.Célula embrionaria en etapa temprana de una mujer humana
2.Cromosoma X materno 3. Cromosoma
X
paterno 4.Mitosis y evento de inactivación aleatoria del cromosoma X
5. El cromosoma paterno se inactiva aleatoriamente en una célula hija, el cromosoma materno se inactiva en las otras
6 El cromosoma paterno se inactiva aleatoriamente en ambas células hijas
7. El cromosoma materno se inactiva aleatoriamente en ambas células hijas
8. Tres posibles resultados de combinación aleatoria
Núcleo de una célula femenina. Arriba: Ambos cromosomas X son detectados por FISH . Abajo: el mismo núcleo teñido con una tinción de ADN ( DAPI ). El cuerpo de Barr está indicado por la flecha, identifica la X inactiva (Xi).
Una célula de fibroblastos humanos femeninos en interfase. [1] Las flechas apuntan a la cromatina sexual en el ADN ( DAPI ) en el núcleo celular (izquierda) ya la cromatina X correspondiente (derecha).
Izquierda: núcleo teñido con ADN (DAPI). La flecha indica la ubicación del cuerpo de Barr (Xi). Derecha: proteína de histonas asociadas al ADN detectada
La figura muestra imágenes de microscopía confocal de un experimento FISH de ARN-ADN combinado para Xist en células de fibroblastos de ratón hembra adulta, lo que demuestra que el ARN de Xist recubre solo uno de los cromosomas X. Las señales de ARN FISH de Xist ARN se muestran en color rojo, marcando el cromosoma X inactivo (Xi). Las señales de ADN FISH de los loci Xist se muestran en color amarillo, marcando los cromosomas X activos e inactivos (Xa, Xi). El núcleo ( teñido con DAPI ) se muestra en color azul. La figura está adaptada de :. [2]

La inactivación de X (también llamada Lyonización , en honor a la genetista inglesa Mary Lyon ) es un proceso mediante el cual una de las copias del cromosoma X se inactiva en las hembras de mamíferos terianos . El cromosoma X inactivo se silencia al estar empaquetado en una estructura transcripcionalmente inactiva llamada heterocromatina . Como casi todas las hembras de mamíferos tienen dos cromosomas X, la inactivación de X evita que tengan el doble de productos génicos del cromosoma X que los machos , que solo poseen una única copia del cromosoma X (ver compensación de dosis ).

La elección de qué cromosoma X se inactivará es aleatoria en mamíferos placentarios como los humanos , pero una vez que se inactiva un cromosoma X, permanecerá inactivo durante toda la vida de la célula y sus descendientes en el organismo (su línea celular). La inactivación de X que se distribuye de manera desigual a través de las líneas celulares dentro de un organismo ( inactivación de X sesgada ) ocurre comúnmente.

A diferencia de la inactivación aleatoria de X en mamíferos placentarios, la inactivación en marsupiales se aplica exclusivamente al cromosoma X de origen paterno.

Mecanismo

Ciclo de activación del cromosoma X en roedores

Los párrafos siguientes tienen que ver solo con roedores y no reflejan XI en la mayoría de los mamíferos. La inactivación de X es parte del ciclo de activación del cromosoma X a lo largo de la vida femenina. El óvulo y el cigoto fertilizado inicialmente usan transcripciones maternas, y todo el genoma embrionario se silencia hasta la activación del genoma cigótico. A partir de entonces, todas las células de ratón experimentan una inactivación temprana impresa del cromosoma X de origen paterno en embriones en estadio de 4-8 células . [3] [4] [5] [6] Los tejidos extraembrionarios (que dan origen a la placenta y otros tejidos que sostienen al embrión) retienen esta inactivación impresa temprana y, por lo tanto, solo el cromosoma X materno está activo en estos tejidos.

En el blastocisto temprano , esta inactivación inicial de X impresa se invierte en las células de la masa celular interna (que da lugar al embrión), y en estas células ambos cromosomas X se vuelven activos nuevamente. Luego, cada una de estas células inactiva de forma independiente y aleatoria una copia del cromosoma X. [5] Este evento de inactivación es irreversible durante la vida del individuo, con la excepción de la línea germinal. En la línea germinal femenina antes de la entrada meiótica, la inactivación de X se invierte, de modo que después de la meiosis todos los ovocitos haploides contienen un solo cromosoma X activo.

Resumen

El Xi marca el cromosoma X inactivo, Xa el activo. X P denota el cromosoma X paterno y X M denota el cromosoma X materno. Cuando el óvulo (que lleva X M ) es fertilizado por un espermatozoide (que lleva una Y o una X P ) se forma un cigoto diploide. Desde el cigoto, pasando por la etapa adulta, hasta la siguiente generación de huevos, el cromosoma X sufre los siguientes cambios:

  1. Xi P Xi M cigoto → experimentando activación del genoma cigótico , lo que lleva a:
  2. Xa P Xa M → sufrir inactivación de X impresa (paterna) , que conduce a:
  3. Xi P Xa M → se somete a activación X en la etapa temprana de blastocisto , lo que lleva a:
  4. Xa P Xa M → sometido a inactivación aleatoria de X en el linaje embrionario (masa celular interna) en la etapa de blastocisto, lo que lleva a:
  5. Xi P Xa M OR Xa P Xi M → experimentando una reactivación X en las células germinales primordiales antes de la meiosis , lo que lleva a:
  6. Xa M Xa P células germinales diploides en detención meiótica. Como la meiosis I solo se completa con la ovulación , las células germinales humanas existen en esta etapa desde las primeras semanas de desarrollo hasta la pubertad. La finalización de la meiosis conduce a:
  7. Xa M Y Xa P células germinales haploides (huevos).

El ciclo de activación X se ha estudiado mejor en ratones, pero existen múltiples estudios en humanos. Como la mayor parte de la evidencia proviene de ratones, el esquema anterior representa los eventos en ratones. La finalización de la meiosis se simplifica aquí para mayor claridad. Los pasos 1 a 4 se pueden estudiar en embriones fertilizados in vitro y en la diferenciación de células madre; La reactivación X ocurre en el embrión en desarrollo y los pasos subsiguientes (6-7) dentro del cuerpo femenino, por lo tanto, son mucho más difíciles de estudiar.

Tiempo

El momento de cada proceso depende de la especie y, en muchos casos, el momento preciso se debate activamente. [Toda la parte del tiempo humano de inactivación de X en esta tabla es muy cuestionable y debe eliminarse hasta que se corrobore adecuadamente con datos empíricos]

Momento aproximado de los principales eventos en el ciclo de activación del cromosoma X
ProcesoRatónHumano
1Activación del genoma cigóticoEstadio de 2-4 células [7]Estadio de 2-8 células [7]
2Inactivación X impresa (paterna)Estadio de 4-8 células [6] [8]No está claro si ocurre en humanos [9]
3Activación XEtapa de blastocisto tempranoEtapa de blastocisto temprano
4Inactivación aleatoria de X en el linaje embrionario (masa celular interna)Estadio tardío de blastocistoEtapa de blastocisto tardía, después de la implantación [9]
5Reactivación X en células germinales primordiales antes de la meiosisDesde antes de la semana de desarrollo 4 hasta la semana 14 [10] [11]
Herencia del estado de inactivación entre generaciones de células

Los descendientes de cada célula que inactivó un cromosoma X en particular también inactivarán ese mismo cromosoma. Este fenómeno, que se puede observar en la coloración de los gatos carey cuando las hembras son heterocigotas para el gen ligado al cromosoma X , no debe confundirse con mosaicismo , que es un término que se refiere específicamente a las diferencias en el genotipo de varias poblaciones celulares en el mismo. individual; La inactivación de X, que es un cambio epigenético que da como resultado un fenotipo diferente, no es un cambio a nivel genotípico . Por lo tanto, para una célula o linaje individual, la inactivación está sesgada o 'no aleatorio ”, y esto puede dar lugar a síntomas leves en mujeres“ portadoras ”de trastornos genéticos ligados al cromosoma X. [12]

Selección de un cromosoma X activo

Las hembras normales poseen dos cromosomas X, y en cualquier célula dada, un cromosoma estará activo (designado como Xa) y el otro estará inactivo (Xi). Sin embargo, los estudios de individuos con copias adicionales del cromosoma X muestran que en las células con más de dos cromosomas X todavía hay un solo Xa, y todos los cromosomas X restantes están inactivados. Esto indica que el estado predeterminado del cromosoma X en las mujeres es la inactivación, pero siempre se selecciona un cromosoma X para que permanezca activo.

Se entiende que la inactivación del cromosoma X es un proceso aleatorio, que ocurre aproximadamente en el momento de la gastrulación en el epiblasto (células que darán lugar al embrión). Los cromosomas X maternos y paternos tienen la misma probabilidad de inactivación. Esto sugeriría que se esperaría que las mujeres sufrieran trastornos ligados al cromosoma X aproximadamente un 50% más que los hombres (porque las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres solo tienen uno); sin embargo, en realidad, la incidencia de estos trastornos en las mujeres es mucho menor que eso. Una explicación de esta disparidad es que el 12-20% [13] de los genes del cromosoma X inactivado permanecen expresados, lo que brinda a las mujeres una protección adicional contra los genes defectuosos codificados por el cromosoma X. Algunos [¿Quién? ]sugieren que esta disparidad debe ser evidencia de una inactivación preferencial (no aleatoria). La inactivación preferencial del cromosoma X paterno ocurre tanto en los marsupiales como en los linajes celulares que forman las membranas que rodean al embrión,[14]mientras que en los mamíferos placentarios el cromosoma X derivado de la madre o del padre puede inactivarse en diferentes líneas celulares.[15]

El período de tiempo para la inactivación del cromosoma X explica esta disparidad. La inactivación ocurre en el epiblasto durante la gastrulación, lo que da lugar al embrión. [16] La inactivación ocurre a nivel celular, lo que resulta en una expresión en mosaico, en la que parches de células tienen un cromosoma X materno inactivo, mientras que otros parches tienen un cromosoma X paterno inactivo. Por ejemplo, una mujer heterocigótica para la hemofilia (una enfermedad ligada al cromosoma X) tendría aproximadamente la mitad de sus células hepáticas funcionando correctamente, lo que normalmente es suficiente para asegurar una coagulación sanguínea normal. [17] [18]El azar podría resultar en células significativamente más disfuncionales; sin embargo, estos extremos estadísticos son poco probables. Las diferencias genéticas en el cromosoma también pueden hacer que un cromosoma X sea más propenso a sufrir inactivación. Además, si un cromosoma X tiene una mutación que dificulta su crecimiento o lo vuelve inviable, las células que inactivaron aleatoriamente ese X tendrán una ventaja selectiva sobre las células que inactivaron aleatoriamente el alelo normal. Por lo tanto, aunque la inactivación es inicialmente aleatoria, las células que inactivan un alelo normal (dejando activo el alelo mutado) eventualmente serán sobrecrecidas y reemplazadas por células funcionalmente normales en las que casi todas tienen el mismo cromosoma X activado. [17]

Es una hipótesis [¿ por quién? ] que hay un 'factor de bloqueo' codificado de forma autosómica que se une al cromosoma X e impide su inactivación. El modelo postula que existe un factor de bloqueo limitante, por lo que una vez que la molécula de factor de bloqueo disponible se une a un cromosoma X, los cromosomas X restantes no están protegidos de la inactivación. Este modelo está respaldado por la existencia de un único Xa en células con muchos cromosomas X y por la existencia de dos cromosomas X activos en líneas celulares con el doble del número normal de autosomas. [19]

Las secuencias en el centro de inactivación X ( XIC ), presentes en el cromosoma X, controlan el silenciamiento del cromosoma X. Se predice que el factor de bloqueo hipotético se una a secuencias dentro del XIC.

Expresión de trastornos ligados al cromosoma X en mujeres heterocigotas

El efecto de la heterocigosidad de la hembra X es evidente en algunos rasgos localizados, como el patrón de pelaje único de un gato calicó. Sin embargo, puede ser más difícil comprender completamente la expresión de rasgos no localizados en estas hembras, como la expresión de una enfermedad.

Dado que los hombres solo tienen una copia del cromosoma X, todos los genes del cromosoma X expresados (o alelos , en el caso de formas variantes múltiples para un gen dado en la población) se encuentran en esa copia del cromosoma. Sin embargo, las mujeres expresarán principalmente los genes o alelos ubicados en la copia del cromosoma X que permanece activa. Considerar la situación de un gen o varios genes que causan diferencias individuales en un fenotipo particular.(es decir, causar la variación observada en la población para ese fenotipo), en las mujeres homocigotas no importa en particular qué copia del cromosoma está inactivada, ya que los alelos en ambas copias son iguales. Sin embargo, en las mujeres que son heterocigotas en los genes causales, la inactivación de una copia del cromosoma sobre la otra puede tener un impacto directo en su valor fenotípico. Debido a este fenómeno, se observa un aumento en la variación fenotípica en las hembras que son heterocigotas en el gen o genes involucrados que en las hembras que son homocigotas en ese gen o esos genes. [20] Hay muchas formas diferentes en las que puede desarrollarse la variación fenotípica. En muchos casos, las mujeres heterocigotas pueden ser asintomáticas o solo presentar síntomas menores de un trastorno dado, como conAdrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. [21]

La diferenciación del fenotipo en hembras heterocigotas se ve favorecida por la presencia de sesgo de inactivación de X. Por lo general, cada cromosoma X se silencia en la mitad de las células, pero este proceso se sesga cuando se produce la inactivación preferencial de un cromosoma. Se cree que el sesgo ocurre por casualidad o por una característica física de un cromosoma que puede hacer que se silencie con mayor o menor frecuencia, como una mutación desfavorable. [22] [23]

En promedio, cada cromosoma X se inactiva en la mitad de las células, sin embargo, entre el 5 y el 20% de las mujeres "aparentemente normales" presentan una desviación de la inactivación de X. [22] En los casos en los que hay sesgo, puede producirse una amplia gama de expresión de síntomas, lo que da como resultado que la expresión varíe de menor a grave según la proporción de sesgo. Se observó un caso extremo de esto en el que las gemelas monocigóticas presentaban una variación extrema en la expresión de la enfermedad de Menkes (un trastorno ligado al cromosoma X) que resultaba en la muerte de una gemela mientras que la otra permanecía asintomática. [24]

Se cree que la desviación de la inactivación de X podría ser causada por problemas en el mecanismo que causa la inactivación o por problemas en el cromosoma mismo. [22] [23] Sin embargo, el vínculo entre el fenotipo y el sesgo aún se está cuestionando y debe examinarse caso por caso. Un estudio que analizó mujeres sintomáticas y asintomáticas que eran heterocigotas para las distrofias musculares de Duchenne y Becker (DMD) no encontró un vínculo aparente entre la expresión de la transcripción y la inactivación X sesgada. El estudio sugiere que ambos mecanismos están regulados de forma independiente y que hay otros factores desconocidos en juego. [25]

Componente cromosómico

El centro de inactivación de X (o simplemente XIC) en el cromosoma X es necesario y suficiente para causar la inactivación de X. Las translocaciones cromosómicas que colocan el XIC en un autosoma conducen a la inactivación del autosoma, y ​​los cromosomas X que carecen del XIC no se inactivan. [26] [27]

El XIC contiene cuatro genes de ARN no traducidos , Xist , Tsix , Jpx y Ftx , que participan en la inactivación de X. El XIC también contiene sitios de unión para proteínas reguladoras conocidas y desconocidas . [28]

ARN Xist y Tsix

El gen de la transcripción específica X-inactiva ( Xist ) codifica un ARN no codificante grande que es responsable de mediar el silenciamiento específico del cromosoma X desde el cual se transcribe. [29] El cromosoma X inactivo está recubierto por ARN Xist, [30] mientras que el Xa no lo está (ver figura a la derecha). Los cromosomas X que carecen del gen Xist no se pueden inactivar. [31] Colocar y expresar artificialmente el gen Xist en otro cromosoma conduce al silenciamiento de ese cromosoma. [32] [26]

Antes de la inactivación, ambos cromosomas X expresan débilmente el ARN Xist del gen Xist. Durante el proceso de inactivación, el futuro Xa deja de expresar Xist, mientras que el futuro Xi aumenta drásticamente la producción de ARN de Xist. En el futuro Xi, el ARN Xist recubre progresivamente el cromosoma, extendiéndose desde el XIC; [32] el ARN Xist no se localiza en el Xa. El silenciamiento de los genes a lo largo del Xi ocurre poco después del recubrimiento por Xist RNA.

Como Xist, el gen Tsix codifica un ARN grande que no se cree que codifique una proteína. El ARN Tsix se transcribe en antisentido de Xist, lo que significa que el gen Tsix se superpone al gen Xist y se transcribe en la hebra opuesta de ADN del gen Xist. [27] Tsix es un regulador negativo de Xist; Los cromosomas X que carecen de expresión Tsix (y por lo tanto tienen altos niveles de transcripción Xist) se inactivan con mucha más frecuencia que los cromosomas normales.

Como Xist, antes de la inactivación, ambos cromosomas X expresan débilmente el ARN Tsix del gen Tsix. Tras el inicio de la inactivación de X, el Xi futuro deja de expresar ARN de Tsix (y aumenta la expresión de Xist), mientras que Xa continúa expresando Tsix durante varios días.

Rep A es un ARN largo no codificante que trabaja con otro ARN largo no codificante, Xist, para la inactivación de X. Rep A inhibe la función de Tsix, el antisentido de Xist, junto con la eliminación de la expresión de Xite. Promueve la metilación de la región Tsix atrayendo PRC2 y así inactivando uno de los cromosomas X. [28]

Silenciar

El cromosoma X inactivo no expresa la mayoría de sus genes, a diferencia del cromosoma X activo. Esto se debe al silenciamiento de Xi por la heterocromatina represiva , que compacta el ADN de Xi e impide la expresión de la mayoría de los genes.

En comparación con el Xa, el Xi tiene altos niveles de metilación del ADN , bajos niveles de acetilación de histonas , bajos niveles de metilación de histona H3 lisina-4 y altos niveles de metilación de histona H3 lisina-9 y marca de metilación H3 lisina-27 que se coloca por el complejo PRC2 reclutado por Xist , todos los cuales están asociados con el silenciamiento de genes. [33] PRC2 regula la compactación de la cromatina y la remodelación de la cromatina en varios procesos, incluida la respuesta al daño del ADN . [34] Además, una variante de histona llamada macroH2A ( H2AFY ) se encuentra exclusivamente ennucleosomas a lo largo del Xi. [35] [36]

Barr cuerpos

El ADN empaquetado en heterocromatina, como el Xi, está más condensado que el ADN empaquetado en eucromatina , como el Xa. La X inactiva forma un cuerpo discreto dentro del núcleo llamado cuerpo de Barr . [37] El cuerpo de Barr generalmente se encuentra en la periferia del núcleo , se replica tardíamente dentro del ciclo celular y, como contiene el Xi, contiene modificaciones de heterocromatina y el ARN Xist.

Genes expresados ​​en el cromosoma X inactivo

Una fracción de los genes a lo largo del cromosoma X escapan a la inactivación en el Xi. El gen Xist se expresa a niveles altos en Xi y no se expresa en Xa. [38] Muchos otros genes escapan a la inactivación; algunos se expresan por igual a partir de Xa y Xi, y otros, aunque se expresan a partir de ambos cromosomas, todavía se expresan predominantemente a partir de Xa. [39] [40] [41] Hasta una cuarta parte de los genes del Xi humano son capaces de escapar. [39] Los estudios en el ratón sugieren que en cualquier tipo de célula, del 3% al 15% de los genes escapan a la inactivación, y que la identidad genética que escapa varía entre los tejidos. [40] [41]

Muchos de los genes que están presentes a lo largo de regiones del cromosoma X inactivación de escape que, a diferencia de la mayoría del cromosoma X, contienen genes también presente en el cromosoma Y . Estas regiones se denominan regiones pseudoautosómicas , ya que los individuos de cualquier sexo recibirán dos copias de cada gen en estas regiones (como un autosoma), a diferencia de la mayoría de los genes a lo largo de los cromosomas sexuales. Dado que los individuos de ambos sexos recibirán dos copias de cada gen en una región pseudoautosomal , no se necesita compensación de dosis para las mujeres, por lo que se postula que estas regiones de ADN han desarrollado mecanismos para escapar de la inactivación de X. Los genes de las regiones pseudoautosomales de Xi no tienen las modificaciones típicas de Xi y tienen poco ARN de Xist unido.

La existencia de genes a lo largo del X inactivo que no están silenciados explica los defectos en humanos con números anormales del cromosoma X, como el síndrome de Turner (X0) o el síndrome de Klinefelter (XXY). Teóricamente, la inactivación de X debería eliminar las diferencias en la dosis de genes entre los individuos afectados y los individuos con un complemento cromosómico normal. En los individuos afectados, sin embargo, la inactivación de X es incompleta y la dosis de estos genes no silenciados será diferente a medida que escapen de la inactivación de X, similar a una aneuploidía autosómica .

Se desconocen los mecanismos precisos que controlan el escape de la inactivación de X, pero se ha demostrado que las regiones silenciadas y de escape tienen marcas de cromatina distintas. [40] [42] Se ha sugerido que el escape de la inactivación de X podría estar mediado por la expresión de ARN largo no codificante (lncRNA) dentro de los dominios cromosómicos que escapan. [2]

Usos en biología experimental

Stanley Michael Gartler utilizó la inactivación del cromosoma X para demostrar el origen clonal de los cánceres. El examen de tejidos y tumores normales de hembras heterocigóticas en busca de isoenzimas del gen G6PD ligado al sexo demostró que las células tumorales de dichos individuos expresan solo una forma de G6PD, mientras que los tejidos normales están compuestos por una mezcla casi igual de células que expresan los dos fenotipos diferentes. Este patrón sugiere que una sola célula, y no una población, se convierte en cáncer. [43] Sin embargo, se ha demostrado que este patrón es incorrecto para muchos tipos de cáncer, lo que sugiere que algunos cánceres pueden tener un origen policlonal. [44]

Además, la medición del estado de metilación (inactivación) del receptor polimórfico de andrógenos humanos (HUMARA) ubicado en el cromosoma X se considera el método más preciso para evaluar la clonalidad en biopsias de cáncer femenino. [45] Se evaluó una gran variedad de tumores mediante este método, algunos, como el carcinoma de células renales, [46] se encontraron monoclonales, mientras que otros (p. Ej., Mesotelioma [47] ) se notificaron policlonales.

Los investigadores también han investigado el uso de la inactivación del cromosoma X para silenciar la actividad de los cromosomas autosómicos. Por ejemplo, Jiang et al. insertó una copia del gen Xist en una copia del cromosoma 21 en células madre derivadas de un individuo con trisomía 21 ( síndrome de Down ). [48] El gen Xist insertado induce la formación de cuerpos de Barr, desencadena modificaciones estables de heterocromatina y silencia la mayoría de los genes en la copia adicional del cromosoma 21. En estas células madre modificadas, el silenciamiento génico mediado por Xist parece revertir algunos de los defectos. asociado con el síndrome de Down.

Historia

En 1959, Susumu Ohno demostró que los dos cromosomas X de los mamíferos eran diferentes: uno parecía similar a los autosomas ; el otro estaba condensado y heterocromático. [49] Este hallazgo sugirió, independientemente a dos grupos de investigadores, que uno de los cromosomas X se inactivaba.

En 1961, Mary Lyon propuso la inactivación aleatoria de un cromosoma X femenino para explicar el fenotipo moteado de ratones hembras heterocigotos para los genes del color del pelaje . [50] La hipótesis de Lyon también explicó los hallazgos de que una copia del cromosoma X en las células femeninas estaba altamente condensada, y que los ratones con solo una copia del cromosoma X se desarrollaron como hembras infértiles. Esto sugirió [51] a Ernest Beutler , que estudiaba hembras heterocigotas para la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que había dos poblaciones de eritrocitos de glóbulos rojos en tales heterocigotos: células deficientes y células normales, [52] dependiendo de si el cromosoma X inactivado (en el núcleo de la célula precursora del glóbulo rojo) contiene el alelo G6PD normal o defectuoso.

Ver también

  • Sistema de determinación de sexo
  • La compensación de dosis
  • Cuerpo de barr
  • Heterocromatina
  • Epigenética
  • Inactivación de X sesgada
  • Trastornos del desarrollo que se cree que están relacionados con la inactivación de X:
    • Encefalopatía epiléptica infantil temprana tipo 9
    • Displasia frontonasal

Referencias

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Lectura adicional

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Enlaces externos

  • Medios relacionados con la inactivación del cromosoma X en Wikimedia Commons
  • Kruszelnicki K (11 de febrero de 2004). "Mujeres híbridas autoinmunes 3" . ABC Science .