La proteína Twinkle, también conocida como helicasa de mtDNA twinkle, es una proteína mitocondrial que en humanos está codificada por el gen TWNK (también conocido como C10orf2 o PEO1) ubicado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.31). [5] [6] [7] [8] [9]
TWNK |
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Identificadores |
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Alias | TWNK , ATXN8, IOSCA, MTDPS7, PEO, PEO1, PEOA3, SANDO, SCA8, TWINL, PRLTS5, C10orf2, cromosoma 10 marco de lectura abierto 2, helicasa de ADNmt centelleante |
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Identificaciones externas | OMIM : 606075 MGI : 2137410 HomoloGene : 11052 GeneCards : TWNK |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 10 (humano) [1] |
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| Banda | 10q24.31 | Comienzo | 100,987,367 pb [1] |
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Final | 100.994.403 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (ratón) [2] |
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| Banda | 19 C3 | 19 38,19 cm | Comienzo | 45.005.663 pb [2] |
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Final | 45.012.762 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • Unión de proteasa • Unión de nucleótidos • GO: 0004003 Actividad de ADN helicasa • Actividad de hidrolasa • Unión de ATP • GO: 0008026 Actividad de helicasa • Unión de ADN monocatenario • GO: 0043141 Actividad de ADN helicasa 5'-3 '
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Componente celular | • mitocondrial matriz • mitocondrial nucleoide • mitocondria
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Proceso biológico | • Transcripción mitocondrial • Replicación del ADN • Organización de las mitocondrias • Homooligomerización de proteínas • Replicación del ADN mitocondrial • Hexamerización de proteínas • Respuesta celular al estímulo de la glucosa • Desenrollamiento del ADN involucrado en la replicación del ADN
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001163812 NM_001163813 NM_001163814 NM_021830 NM_001368275 |
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NM_153796 NM_001348254 NM_001348259 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001157284 NP_001157285 NP_001157286 NP_068602 NP_001355204 |
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NP_722491 NP_001335183 NP_001335188 |
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Ubicación (UCSC) | 10: 100,99 - 100,99 Mb | 19 de Cr: 45,01 - 45,01 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Twinkle es una proteína mitocondrial con similitud estructural con el fago T7 primasa / helicasa (GP4) y otras helicasas de anillo hexamérico. La proteína centelleante se colocaliza con el mtDNA en los nucleoides mitocondriales, y su nombre deriva del patrón de localización inusual que recuerda a las estrellas titilantes. [5] [8] Un homólogo ( B5X582 ) se encuentra en el cloroplasto y las mitocondrias de Arabidopsis thaliana . [10]
En 2001, un equipo pudo identificar el gen C10orf2 y lo nombró centelleo debido a su patrón de localización que se asemeja a estrellas titilantes. [11] La supuesta función principal del centelleo es importante para la regulación de por vida del ADNmt humano. El gen se expresa en niveles elevados en los músculos esqueléticos. [11] El gen codifica una proteína que tiene una longitud total de 684 unidades de aminoácidos. La proteína centelleante consta de 3 dominios funcionales: un dominio 5-primasa, una región enlazadora y una región helicasa. Las regiones enlazadora y helicasa están implicadas en la mayoría de las mutaciones patógenas. [11]
El gen TWNK produce dos proteínas, Twinkle y Twinky. Las proteínas Twinkle y Twinky se encuentran en las mitocondrias . [9] Cada mitocondria contiene una pequeña cantidad de ADN que se conoce como ADN mitocondrial (ADNmt). La proteína Twinkle participa en la producción de ADNmt al funcionar como una helicasa de ADN dependiente de nucleótidos de adenina , una enzima que se une al ADN y desenrolla temporalmente la doble hélice de la molécula de ADN para que pueda replicarse. [9] También sirven como primasas capaces de iniciar la replicación del ADN.
Funcionan como helicasas de ADN hexaméricas o heptámeras, que desenrollan el ADN de doble hebra en la dirección 5 'a 3' en segmentos cortos. Las proteínas desenrollan la proteína de unión al ADN mitocondrial monocatenario y el ADNmt polimerasa gamma . Estas enzimas funcionan de manera similar a la helicasa del fago T7 (gp4); sin embargo, Twinkle y / o Twinky son capaces tanto de desenrollar como de recombinar el ADN, convirtiéndolos en helicasas bifuncionales.
Sus funciones como helicasa incluyen la unión de ADN monocatenario (ssDNA) y ADN bicatenario (dsDNA), y catalizar el desenrollamiento del ADN. La energía requerida para el desenrollamiento del ADN es suministrada por la hidrólisis de ATP a ADP . Tiene diferentes afinidades de unión para cada uno de sus sitios de unión específicos cuando se une al ssDNA o al dsDNA.
Las mutaciones que ocurren en el gen TWNK están asociadas con afecciones de salud como el síndrome de Perrault, el espectro de la neuropatía ataxia, la ataxia espinocerebelosa de inicio infantil y la oftalmoplejía externa progresiva más prominente. [9]
Una de las mutaciones más conocidas de este gen está asociada con la ataxia espinocerebelosa de inicio infantil o IOSCA. [12] IOSCA es una enfermedad neurodegenerativa cuyos síntomas aparecen en los niños después de un año de edad. Los síntomas de esta enfermedad incluyen ataxia , hipertonía muscular , pérdida de reflejos tendinosos profundos y atetosis, y más adelante en la vida del niño, pérdida de audición, comportamiento psicótico, ataxia sensorial de neutrófilos axonales y problemas de desarrollo neurológico adicionales. [13] Antes de cumplir un año, un niño se desarrolla normalmente y luego comienza a experimentar déficits neurológicos. [13]
El gen twinkle es una proteína importante que participa en la síntesis y mantenimiento del mtDNA. El gen se encuentra en la matriz mitocondrial y en los nucleótidos mitocondriales. La proteína Twinkle actúa como la helicasa de ADN mitocondrial que se une al ADN y ayuda a desenrollar la doble hélice de las moléculas de ADN. Al permitir el desenrollamiento de la doble hélice, se logra la replicación del ADNmt. Cualquier forma de mutación en la proteína centelleante puede resultar en una enfermedad del mtDNA. La enfermedad se puede clasificar en dos grupos. La primera categoría incluye enfermedades que deterioran la función respiratoria debido a la mutación primaria del mtDNA. La segunda categoría se conoce generalmente como enfermedad de mantenimiento del mtDNA. La causa de las enfermedades de mantenimiento del mtDNA se debe a la disfunción del aparato de replicación y mantenimiento del mtDNA, programado por genes nucleares. La ataxia espinocerebelosa de inicio infantil (IOSCA) y la oftalmoplejía externa progresiva (PEO) se asocian con múltiples deleciones de mtDNA. La PEO en los seres humanos y en la mayoría de los mamíferos se asocia con un trastorno ocular que implica que el individuo pierde gradualmente la capacidad de mover los ojos y las cejas. En tiempos recientes, se ha establecido que estos trastornos están ocurriendo en la población y se prevé que aumenten las frecuencias de mutación única.
Los ratones transgénicos que expresan mutaciones de pacientes con PEO humana tienen una disfunción progresiva de la cadena respiratoria debido a la acumulación de deleciones de mtDNA , pero no muestran signos de envejecimiento prematuro. [14]