La enzima activadora modificadora de tipo ubiquitina 1 ( UBA1 ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen UBA1 . [5] [6] UBA1 participa en la ubiquitinación y la vía NEDD8 para el plegamiento y degradación de proteínas , entre muchos otros procesos biológicos. [5] [7] Esta proteína se ha relacionado con la atrofia muscular espinal tipo 2 ligada al cromosoma X , enfermedades neurodegenerativas y cánceres . [8] [9]
UBA1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | UBA1 , A1S9, A1S9T, A1ST, AMCX1, CFAP124, GXP1, POC20, SMAX2, UBA1A, UBE1, UBE1X, enzima activadora de modificador tipo ubiquitina 1, VEXAS | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 314370 MGI : 98890 HomoloGene : 22002 GeneCards : UBA1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 47,19 - 47,22 Mb | Chr X: 20,66 - 20,68 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
Gene
El gen UBA1 se encuentra en la banda cromosómica Xp11.23, que consta de 31 exones .
Proteína
El UBA1 de la ubiquitina (Ub) es una proteína monomérica de 110-120 kDa, y el UBA1 de la proteína similar a la ubiquitina (Ubls) NEDD8 y SUMO son complejos heterodiméricos con pesos moleculares similares. Todos los UBA1 eucariotas contienen una repetición doble de un dominio , derivado de las proteínas bacterianas MoeB y ThiF , [10] con una ocurrencia cada una en la mitad N-terminal y C-terminal de la UBA1 para Ub, o las subunidades separadas de el UBA1 para NEDD8 y SUMO. [11] El UBA1 para Ub consta de cuatro bloques de construcción: primero, la adenilación dominios compuestos por dos motivos MoeB / ThiF-homología, el último de los cuales se une ATP y Ub; [12] [13] [14] segundo, los semidominios de cisteína catalítica , que contienen la cisteína del sitio activo E1 insertada en cada uno de los dominios de adenilación; [15] tercero, un haz de cuatro hélices que representa una segunda inserción en el dominio de adenilación inactivo e inmediatamente sigue al primer semidominio de cisteína catalítica; y cuarto, el dominio de pliegue de ubiquitina C-terminal, que recluta E2 específicos. [13] [16] [17]
Función
La proteína codificada por este gen cataliza el primer paso en la conjugación de ubiquitina , o ubiquitinación, para marcar las proteínas celulares para su degradación . Específicamente, UBA1 cataliza la adenilación de ubiquitina dependiente de ATP, formando así un enlace tioéster entre los dos. También continúa participando en los siguientes pasos de ubicuinación como portador de Ub. [8] [9] [18] Sólo hay dos enzimas que activan la ubiquitina humana, UBA1 y UBA6 , por lo que UBA1 es en gran parte responsable de la ubiquitinación de proteínas en los seres humanos. [8] [9] [18] A través de su papel central en la ubiquitinación, UBA1 se ha relacionado con la regulación del ciclo celular , endocitosis , transducción de señales , apoptosis , reparación de daños en el ADN y regulación transcripcional. [8] [9] Además, UBA1 ayuda a regular la vía NEDD8, lo que la implica en el plegamiento de proteínas, además de mitigar el agotamiento de los niveles de ubiquitina durante el estrés . [7]
Significación clínica
Las mutaciones en UBA1 están asociados con ligada al cromosoma X atrofia muscular espinal tipo 2 . [5] UBA1 también se ha implicado en otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la atrofia muscular espinal , [19] así como cáncer y tumores. Dado que UBA1 está involucrado en múltiples procesos biológicos, existe la preocupación de que la inhibición de UBA1 también dañe las células normales. No obstante, las pruebas preclínicas de un inhibidor de UBA1 en ratones con leucemia no revelaron efectos tóxicos adicionales en las células normales, y el éxito de otros fármacos dirigidos a objetivos pleiotrópicos también respalda la seguridad del uso del inhibidor de UBA1 en el tratamiento del cáncer [8] [9] . Inhibidores de UBA1 El largazol, así como sus derivados de cetonas y ésteres, se dirige preferentemente al cáncer sobre las células normales al bloquear específicamente la unión de Ub y UBA1 durante el paso de adenilación de la vía E1. MLN4924, un inhibidor de la enzima activadora de NEDD8 que funciona de acuerdo con mecanismos similares, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I. [9]
Una condición autoinflamatoria identificado en 2020 y nombrado síndrome VEXAS (vacuolas, enzima E1, ligado al X, autoinflamatoria, somática) es debido a la mutación en methionine41 en UBA1, la enzima E1 que los iniciados ubiquitylation . [20]
Interacciones
Se ha demostrado que UBA1 interactúa con:
- UBC13 [8]
- PYR-41 [21]
- ácido himeico A [22]
- hirtiorreticulinas A – E [23]
Referencias
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enlaces externos
- UBE1 + Protein, + human en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .